Biomarcadores de salud cerebral medidos con estimulación magnética transcraneal combinada con electroencefalografía y electromiografía

Abstract

El manteniment de la salut cerebral és cada vegada més important en la població espanyola, on l'esperança de vida augmenta. Al llarg del temps, l'escorça cerebral experimenta canvis, per la qual cosa, trobar i caracteritzar potencials biomarcadors podria ajudar en la preservació de la salut cerebral. Entre ells, l'excitabilitat cortical és molt rellevant per al funcionament cerebral i la cognició, i tant l'excitabilitat en M1 com la de l'escorça prefrontal s'han relacionat amb les funcions cognitives en població clínica. No obstant això, és necessari aprofundir en persones adultes cognitivament sanes. L'objectiu principal va ser caracteritzar nous marcadors de salut cerebral mitjançant l'aplicació d'EMT en l'escorça prefrontal i motora, i millorar la comprensió sobre els mecanismes de cognició en la població adulta sana. En el primer estudi plantejat es va voler explorar si existia una relació entre l'equilibri excitatori i inhibitori en l'escorça motora primària (mesurat amb l'UM i el LICI) i les funcions cognitives (atenció, memòria episòdica, memòria de treball i raonament). Amb aquesta finalitat, es va utilitzar una mostra de 97 adults cognitivament sans i de mitjana edat (entre 41 i 65 anys). Es va demostrar que, en aplicar un protocol de polsos aparellats EMT sobre l'escorça motora esquerra, la inhibició intracortical estava positivament associada amb la memòria de treball. Així mateix, quan es va segmentar la mostra per gènere, en el grup d'homes es va obtenir una relació amb la memòria de treball, el raonament i la cognició global. Totes les anàlisis es van realitzar mitjançant regressions múltiples multivariades, i en aquells models on els resultats van ser significatius, es van executar regressions múltiples linears per a valorar la direcció de la predicció. En cada model es va incloure la funció cognitiva com a variable dependent, i LICI, UM, amplitud MEP, edat, gènere i educació com regresors. En el segon estudi es va voler relacionar l'excitabilitat de la regió prefrontal, després d'aplicar EMT sobre la mateixa (mesurat amb LMFP i GMFP), i les funcions cognitives esmentades anteriorment. Secundàriament, es va valorar si aquesta possible relació era independent al dany axonal (mesurat mitjançant NfL en plasma). Per a això, es va emprar una mostra de 52 persones cognitivament sanes i de mitjana edat. Es va obtenir evidència de què existia una relació positiva entre l'excitabilitat local en l'escorça prefrontal (mesurada després de l'estimulació) amb la memòria de treball i el raonament. A més, es va demostrar una correlació directa significativa entre el nivell de NfL i les funcions cognitives. Tot i això, aquest efecte desapareixia en controlar per l'edat, demostrant que el dany axonal individual no juga un paper rellevant en les associacions entre l'excitabilitat cortical prefrontal i la cognició. Es van aplicar regressions multivariades per a cada regió d'estimulació, i en cada model es van utilitzar les funcions cognitives com a variables dependents i el «tipus de camp elèctric», el mètode de selecció de coordenades (anatòmic o funcional), el nivell de NfL, l'edat, el gènere i l'educació com regresors. En conclusió, es van descriure dos possibles biomarcadors de salut cerebral en una població de mitjana edat cognitivament sana amb EMT: la inhibició intracortical motora (mesura amb LICI) i l'excitabilitat prefrontal (mesura amb LMFP). Aquests resultats brindarien una millor comprensió del vincle entre la neurofisiologia i la cognició, i podrien ser objectius potencials per al desenvolupament d'intervencions que ajudin a monitorar o mantenir la salut cerebral i, per tant, la funció cognitiva. Si aquests marcadors mostressin canvis, podríem suggerir programes que modulessin l'activitat cerebral fent servir EMT o altres eines neuromoduladores per a revertir aquests canvis.

El mantenimiento de la salud cerebral es cada vez más importante en la población española, donde la esperanza de vida aumenta. A lo largo del tiempo, la corteza cerebral experimenta cambios, por lo que encontrar y caracterizar potenciales biomarcadores podría ayudar en la preservación de la salud cerebral. Entre ellos, la excitabilidad cortical es muy relevante para el funcionamiento cerebral y la cognición, y tanto la excitabilidad en M1 como la de la corteza prefrontal se han relacionado con las funciones cognitivas en población clínica. Sin embargo, es necesario profundizar en personas adultas cognitivamente sanas. El objetivo principal fue caracterizar nuevos marcadores de salud cerebral mediante la aplicación de EMT en la corteza prefrontal y motora, y mejorar la comprensión sobre los mecanismos de cognición en la población adulta sana. En el primer estudio planteado se quiso explorar si existía una relación entre el equilibrio excitatorio e inhibitorio en la corteza motora primaria (medido con el UM y el LICI) y las funciones cognitivas (atención, memoria episódica, memoria de trabajo y razonamiento). Con esta finalidad, se utilizó una muestra de 97 adultos cognitivamente sanos y de mediana edad (entre 41 y 65 años). Se demostró que, al aplicar un protocolo de pulsos apareados EMT sobre la corteza motora izquierda, la inhibición intracortical estaba positivamente asociada con la memoria de trabajo. Asimismo, cuando se segmentó la muestra por género, en el grupo de hombres se obtuvo una relación con la memoria de trabajo, el razonamiento y la cognición global. Todos los análisis se realizaron mediante regresiones múltiples multivariadas, y en aquellos modelos cuyos resultados fueron significativos se ejecutaron regresiones múltiples lineares para valorar la dirección de la predicción. En cada modelo se incluyó la función cognitiva como variable dependiente, y LICI, UM, amplitud MEP, edad, género y educación como regresores. En el segundo estudio se quiso relacionar la excitabilidad de la región prefrontal, después de aplicar EMT sobre la misma (medido con LMFP y GMFP), y las funciones cognitivas mencionadas anteriormente. Secundariamente, se valoró si dicha posible relación era independiente al daño axonal (medido mediante NfL en plasma). Para ello, se empleó una muestra de 52 personas cognitivamente sanas y de mediana edad. Se obtuvo evidencia de que existía una relación positiva entre la excitabilidad local en la corteza prefrontal (medida después de la estimulación) con la memoria de trabajo y el razonamiento. Además, se demostró una correlación directa significativa entre el nivel de NfL y las funciones cognitivas, aunque dicho efecto desaparecía al controlar por la edad, por lo que se ha demostrado que el daño axonal de cada individuo no juega un papel relevante en las asociaciones entre la excitabilidad cortical prefrontal y la cognición. Se aplicaron regresiones multivariadas para cada región de estimulación, y en cada modelo se utilizaron las funciones cognitivas como variables dependientes y el «tipo de campo eléctrico», el método de selección de coordenadas (anatómico o funcional), el nivel de NfL, la edad, el género y la educación como regresores. En conclusión, se describieron dos posibles biomarcadores de salud cerebral en una población de mediana edad cognitivamente sana con EMT: la inhibición intracortical motora (medida con LICI) y la excitabilidad prefrontal (medida con LMFP). Estos resultados brindarían una mejor comprensión del vínculo entre la neurofisiología y la cognición, y podrían ser objetivos potenciales para el desarrollo de intervenciones que ayuden a monitorear o mantener la salud cerebral y, por lo tanto, la función cognitiva. Si estos marcadores mostraran cambios, podríamos sugerir programas que modularan la actividad cerebral usando EMT u otras herramientas neuromoduladoras para revertir dichos cambios.

Maintaining brain health is increasingly important in the Spanish population, where life expectancy is increasing. Over time, the cerebral cortex undergoes changes, so finding and characterizing potential biomarkers could help in the preservation of brain health. Among them, cortical excitability has been shown to be very relevant for brain functioning and cognition, and both M1 and prefrontal cortex excitability have been related to cognitive functions in clinical population. Nevertheless, there is a need to further investigate in cognitively healthy adults. The main objective of this study was to characterize new markers of brain health by applying TMS to the prefrontal and motor cortex, and to improve understanding of the mechanisms of cognition in the healthy adult population. A first study aimed to explore whether there was a relationship between excitatory and inhibitory balance in the primary motor cortex (measured with the RMT and LICI) and cognitive functions (attention, episodic memory, working memory, and reasoning). Secondarily, we also examined how gender might impact these outcomes. To this end, a sample of 97 cognitively healthy, middle-aged adults (aged 41-65 years) was used. It was shown that when applying a paired-pulse TMS protocol over the left motor cortex, intracortical inhibition was positively associated with working memory. Likewise, when the sample was segmented by gender, in the male group, a relationship with working memory, reasoning and global cognition was obtained. In no case was it possible to describe a significant association between the RMT measure and cognition. All analyses were performed using multivariate multiple regressions, and in those models whose results were significant, linear multiple regressions were run to assess the direction of prediction. In each model, cognitive function was included as the dependent variable, and LICI, RMT, MEP amplitude, age, gender, and education as regressors. In the second study we wanted to relate the excitability of the prefrontal region, after applying TMS to it (measured with LMFP and GMFP), and the cognitive functions mentioned above. The parietal region was used as a control condition to test whether the associations were specific to the prefrontal cortex. As a secondary objective, we assessed whether this possible relationship was independent of axonal damage (measured by plasma NfL). For this purpose, a sample of 52 cognitively healthy, middle-aged (between 41 and 65 years) individuals was used. Evidence was obtained that there was a positive relationship between local excitability in the prefrontal cortex (measured after stimulation) with working memory and reasoning. In addition, a significant direct correlation between NfL level and cognitive functions was demonstrated, although this effect disappeared when controlling for age, thus demonstrating that individual axonal damage does not play a relevant role in the associations between prefrontal cortical excitability and cognition. Multivariate regressions were applied for each stimulation region (prefrontal and parietal cortex), and in each model cognitive functions were used as dependent variables, and “electric field type”, the method used in coordinate selection (anatomical or functional), NfL level, age, gender, and educational years as regressors. In conclusion, two potential biomarkers of brain health in a cognitively healthy middle-aged population with TMS were described: motor intracortical inhibition (measured with LICI) and prefrontal excitability (measured with LMFP). These results would provide a better understanding of the link between neurophysiology and cognition and could be potential targets for the development of interventions to help monitor or maintain brain health, and thus cognitive function. If these markers were to show changes, we could suggest programs that modulate brain activity using TMS or other neuromodulatory tools to reverse such changes.