Effects of palbociclib on the cellular and immune response to trastuzumab and pertuzumab in HER2-positive breast cancer

Abstract

El bloqueig dual anti-HER2, que combina anticossos monoclonals de trastuzumab i pertuzumab amb quimioteràpia, és l'estàndard d'atenció per a les dones amb càncer de mama HER2 positiu (HER2+) primerenc, així com a l'entorn metastàtic de primera línia. Aquest tractament aconsegueix la regressió del tumor mitjançant la supressió directa dels senyals intracel·lulars oncogènics de HER2 i l'activació de la citotoxicitat intervinguda per cèl·lules dependent d'anticossos (ADCC). Tot i això, un nombre significatiu de pacients desenvolupen resistència. En conseqüència, hi ha una necessitat urgent d'una comprensió més gran dels mecanismes de resistència. Entre ells, la desregulació del cicle cel·lular, provocada per l'augment de l'activitat de la ciclina D1 i les quinases dependents de ciclina 4 (CDK4), es va identificar com a mecanisme potencial de resistència als agents anti-HER2. Tot i això, l'addició de CDK4/6i a trastuzumab i pertuzumab ha mostrat una eficàcia limitada a l'entorn clínic.

El bloqueo dual anti-HER2, que combina anticuerpos monoclonales de trastuzumab y pertuzumab con quimioterapia, es el esta¿ndar de atencio¿n para las mujeres con ca¿ncer de mama HER2 positivo (HER2+) temprano, asi¿ como en el entorno metasta¿sico de primera li¿nea. Este tratamiento logra la regresio¿n del tumor mediante la supresio¿n directa de las sen¿ales intracelulares oncoge¿nicas de HER2 y la activacio¿n de la citotoxicidad mediada por ce¿lulas dependiente de anticuerpos (ADCC). Sin embargo, un nu¿mero significativo de pacientes desarrollan resistencia. En consecuencia, existe una necesidad apremiante de una mayor comprensio¿n de los mecanismos de resistencia. Entre ellos, la desregulacio¿n del ciclo celular, provocada por el aumento de la actividad de la ciclina D1 y las quinasas dependientes de ciclina 4 (CDK4), se identifico¿ como un mecanismo potencial de resistencia a los agentes anti-HER2. Sin embargo, la adicio¿n de CDK4/6i a trastuzumab y pertuzumab ha mostrado una eficacia limitada en el entorno cli¿nico.

Dual anti-HER2 blockade, combining trastuzumab and pertuzumab monoclonal antibodies with chemotherapy, is the standard of care for women with early HER2- positive (HER2+) breast cancer, as well as in the first-line metastatic setting. This treatment achieves tumor regression by directly suppressing HER2 oncogenic intracellular signals and activating antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). However, a significant number of patients develop resistance. Consequently, there is a pressing need for further understanding of resistance mechanisms. Among them, dysregulation of the cell cycle, caused by increased activity of cyclin D1 and cyclin-dependent kinases 4 (CDK4), was identified as a potential mechanism of resistance to anti-HER2 agents. However, the addition of CDK4/6i to trastuzumab and pertuzumab has shown limited efficacy in the clinical setting.