Immunosenescence in multiple sclerosis: innate immunity as a possible therapeutic target

Abstract

L'esclerosi múltiple (EM) és una malaltia crònica, inflamatòria, desmielinitzant i neurodegenerativa del sistema nerviós central (SNC). Encara que la seua etiologia continua sent desconeguda, l'edat és un factor important que influeix en el curs de la malaltia. El debut de l'EM a una edat avançada s'associa a un major risc de presentar una forma primària progressiva, una conversió més primerenca a la forma secundària progressiva i una major acumulació de discapacitat. Malauradament, no hi ha opcions terapèutiques eficaces que puguin aturar l'acumulació de discapacitat en pacients amb formes progressives de la malaltia. Hi ha evidències que suggereixen que existeix un envelliment del sistema immune, conegut com a immunosenescència, prematur en moltes malalties autoimmunes, inclosa l'EM. A més, se sap que la fase progressiva de l'EM es caracteritza per una resposta immunitària compartimentada al SNC, la qual cosa suggereix que la immunitat innata podria tenir un paper clau en les formes progressives de la malaltia. En aquest estudi hem caracteritzat l'impacte de l'edat en la immunopatogènia d'un dels models experimentals més establerts de l'EM, l'encefalomielitis autoimmune experimental (EAE) induïda amb la glicoproteïna mielínica de l'oligodendrocit (MOG). El curs clínic de l'EAE va ser més greu en ratolins d'edat acançada, probablement com a resultat d'un entorn més inflamatori i neurodegeneratiu al SNC. Els mecanismes subjacents van revelar que la resposta immunitaria perifèrica relacionada amb l'edat estava mediada principalment per la immunitat adaptativa. Aquesta resposta inmune es va caracteritzar per un canvi en la proporció de cèl·lules T naïve/memòria, una resposta pro-inflamatòria T helper (Th)1 predominant, un augment de cèl·lules T reguladores (Treg) altament supressores, inhibidors de punts de control immunitaris i la capacitat de presentació d'antígens de les cèl·lules B. Pel que fa als canvis relacionats amb l'edat en la immunitat innata, els més rellevants incloïen una disminució en la maduració de les cèl·lules natural killer (NK) i la citotoxicitat però un augment en la degranulació. La capacitat proliferativa dels esplenocits no es va veure alterada, tot i que va augmentar la producció de citoquines després de l'estimulació amb MOG. L'anàlisi de transcriptòmica del sistema immune perifèric va reflectir menys vies de senyalització, interaccions proteiques i factors de transcripció amb l'edat a l'EAE. Tenint en compte que la immunitat innata podria exercir un paper clau en la fase crònica de la malaltia, hem provat dos tractaments diferents contra la immunitat innata com a possibles teràpies per a pacients grans d'EM, concretament la inhibició de la senyalització de la interleuquina (IL)-1[Beta] i la IL-6. El tractament amb l'antagonista del receptor d'IL-1 (IL-1Ra) no va millorar la clínica de l'EAE en cap de les edats, mentre que el tractament amb l'anticòs anti-IL-6 va afavorir la resposta immunosupressora perifèrica i va millorar lleugerament la clínica de l'EAE associada a l'edat. En conjunt, el nostre estudi mostra una caracterització exhaustiva de l'impacte de l'edat en el sistema immune en el context de l'EAE. Els nostres resultats han permès identificar un perfil transcriptòmic associat a l'edat i possibles dianes terapèutiques en la resposta immune primerenca i tardana, la qual cosa contribueix a una millor comprensió de la immunopatogènia subjacent a les formes progressives en pacients grans d'EM.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC). Aunque su etiología sigue siendo desconocida, la edad es un factor importante que influye en el curso de la enfermedad. El debut de la EM a una edad avanzada se asocia a un mayor riesgo de presentar una forma primaria progresiva, una conversión más temprana a la forma secundaria progresiva y una mayor acumulación de discapacidad. Sin embargo, no existen opciones terapéuticas eficaces que puedan detener la acumulación de discapacidad en pacientes con formas progresivas de la enfermedad. Existen evidencias que sugieren que se produce un envejecimiento del sistema inmune, conocido como inmunosenescencia, prematuro en muchas enfermedades autoinmunes, incluida la EM. Además, se sabe que la fase progresiva de la EM se caracteriza por una respuesta inmunitaria compartimentada en el SNC, lo que sugiere que la inmunidad innata podría desempeñar un papel clave en las formas progresivas de la enfermedad. En este estudio, hemos caracterizado el impacto de la edad en la inmunopatogenia de uno de los modelos experimentales más establecidos de la EM, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) inducida con la glicoproteína mielínica del oligodendrocito (MOG). La clínica de la EAE fue más grave con la edad, probablemente como resultado del entorno más inflamatorio y neurodegenerativo del SNC. Los mecanismos subyacentes revelaron que la respuesta inmunitaria periférica relacionada con la edad estaba mediada principalmente por la inmunidad adaptativa. Esta respuesta inmune se caracterizó por un cambio en la proporción de células T naïve/memoria, una respuesta pro-inflamatoria T helper (Th)1 predominante, un aumento de células T reguladoras (Treg) altamente supresoras, inhibidores de puntos de control inmunitarios y la capacidad de presentación de antígenos de las células B. En cuanto a los cambios relacionados con la edad en la inmunidad innata, los más relevantes incluyeron una disminución en la maduración de las células natural killer (NK) y la citotoxicidad pero un aumento en la degranulación. La capacidad proliferativa de los esplenocitos no estaba alterada, aunque la producción de citoquinas aumentó tras la estimulación con MOG. El análisis transcriptómico del sistema inmune periférico reflejó menos vías de señalización, interacciones proteicas y factores de transcripción con la edad en la EAE. Teniendo en cuenta que la inmunidad innata podría desempeñar un papel clave en la fase crónica de la enfermedad, hemos testado dos tratamientos diferentes contra la inmunidad innata como posibles terapias para pacientes mayores de EM, concretamente la inhibición de la señalización de la interleuquina (IL)-1[Beta] y la IL-6. El tratamiento con el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra) no mejoró el resultado clínico en ninguna de las edades, mientras que el tratamiento con el anticuerpo anti-IL-6 fue capaz de promover la respuesta inmunosupresora periférica y mejorar ligeramente el resultado clínico relacionado con la edad. En conjunto, nuestro estudio muestra una caracterización exhaustiva del impacto de la edad en el sistema inmune en el contexto de la EAE. Nuestros resultados han llevado a la identificación de un perfil transcriptómico asociado a la edad y de posibles dianas terapéuticas en la respuesta inmune temprana y tardía, lo que contribuye a una mejor comprensión de la inmunopatogenia subyacente a las formas progresivas en pacientes mayores de EM.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory, demyelinating and neurodegenerative disease of the central nervous system (CNS). Although the aetiology remains unknown, ageing is a significant factor influencing the course of the disease. The debut of MS at an older age is associated with increased risk of presenting a primary progressive form, earlier conversion to the secondary progressive form and greater disability accumulation. However, there are no effective therapy options available that can stop disability accumulation in patients with progressive forms of the disease. Emerging data suggest that there is a premature ageing of the immune system, known as immunosenescence, in many autoimmune diseases, including MS. In addition, it is known that the progressive phase of MS is characterised by a compartmentalised immune response in the CNS, which suggests that the innate immunity could play a key role in the progressive forms of the disease. Herein, we characterised the impact of ageing on the immunopathogenesis of the well-established experimental model of MS, myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG)-induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Clinical outcome of EAE was more severe with age, probably as a result of the more inflammatory and neurodegenerative environment found in the CNS. Underneath mechanisms revealed that the age-related peripheral immune response was mainly driven by adaptive immunity. This immune response was characterised by a shift in naïve/memory T cell ratio, a pro-inflammatory helper T (Th)1 skewed response, an increase in highly suppressive regulatory T (Treg) cells, immune checkpoint inhibitors and the capacity of B cells to present antigens. Concerning age-related changes in the innate immunity, most relevant changes included a decrease in natural killer (NK) cell maturation and cytotoxicity but enhanced degranulation. Splenocyte proliferative capacity was not altered, although cytokine production was enhanced after MOG stimulation. The transcriptomic analysis of the peripheral immune response reflected less pathways, protein interactions and transcription factors promoted with age in EAE. Considering that the innate immunity could play a key role in the chronic phase of the disease, we tested two different treatments targeting the innate immunity as potential therapies for elderly MS patients, specifically the inhibition of interleukin (IL)-1[Beta] and IL-6 signalling. Treatment with IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) did not improve the clinical outcome of either age, whereas treatment with anti-IL-6 antibody was able to promote the peripheral immunosuppressive response and slightly ameliorate the age-related clinical outcome. Taken together, in the present study we have conducted an exhaustive characterisation of the impact of ageing in the immune system in the context of EAE. Our results led to the identification of an age-associated transcriptomic profile and possible therapeutic targets in the early and late immune response, which contributes to a better understanding of the immunopathogenesis underlying progressive forms in elderly MS patients.