Development of novel Ni-catalyzed reductive coupling reactions of aziridines

Abstract

Les amines funcionalitzades en beta són productes químics molt valuosos que s'utilitzen àmpliament a la indústria química. Les noves metodologies per a la seva síntesi són molt demandades a l’actualitat. En l'última dècada, l'àrea de transformacions d'acoblament creuat catalitzades per metalls de transició utilitzant aziridines com a substrat per accedir a les amines funcionalitzades en beta ha cridat notablement l’atenció. Les metodologies inicials es van dissenyar basant-se en estudis pioners de Hillhouse i Wolfe que van aïllar i caracteritzar amb èxit intermedis de reacció, els anomenats azametal·laciclobutans. Des d'aquell moment es van publicar nombrosos protocols interessants que descriuen transformacions d'acoblament creuat d'aziridines. En el grup del Prof. Rubén Martín vam veure el potencial d'accedir als beta-aminoàcids i homoalilamines a partir d'aziridines a partir del seu acoblament amb diòxid de carboni o alquins simples. Així, el desenvolupament d'aquestes transformacions es va convertir en un objectiu de la present Tesi Doctoral. Pel que sabem, aquestes transformacions eren desconegudes a la literatura. Durant el transcurs d’aquesta Tesi aquest objectiu es va aconseguir i s'han desenvolupat metodologies de carboxilació reductora i hidroalquenilació catalitzada per Ni. Les transformacions abans esmentades es van optimitzar mitjançant una optimització sistemàtic i racional de les condicions de reacció. La seva aplicabilitat sintètica es va estudiar a l'ampli abast de materials de partida, demostrant les limitacions de la reacció. A més, es va estudiar el mecanisme de les transformacions desenvolupades i es va proposar la part clau del cicle catalític. A partir d'aquesta proposta, es va dissenyar una nova transformació d'acoblament creuat d'electròfils catalitzada per Ni. Per concloure, la present Tesi Doctoral contribueix significativament a l'àrea de les transformacions d'acoblament creuat catalitzades per metalls de transició d’aziridines i les metodologies desenvolupades trobaran una important aplicació en la síntesi d'amines beta-funcionalitzades, concretament beta-aminoàcids i homoalilamines.

Las aminas beta funcionalizadas son sustancias químicas muy valiosas que se utilizan ampliamente en la industria química. Recientemente hay una gran demanda de nuevas metodologías para su síntesis. En la última década, el uso de aziridinas como sustrato para acceder a aminas funcionalizadas beta mediante transformaciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición utilizando ha atraído gran atención. Las metodologías iniciales se diseñaron basándose en estudios pioneros de Hillhouse y Wolfe, que aislaron y caracterizaron con éxito posibles intermediarios de reacción, los llamados azametallaciclobutanos. Desde ese momento se publicaron numerosos protocolos sintéticos que describen transformaciones de acoplamiento cruzado de aziridinas. En el grupo del Prof. Rubén Martín vimos el potencial de acceder a betaaminoácidos y homoalilaminas a partir de aziridinas al acoplarlos con dióxido de carbono o alquinos. Así, el desarrollo de estas transformaciones se convirtió en un objetivo de la presente Tesis Doctoral ya que, hasta donde sabemos, tales transformaciones eran desconocidas en la literatura. Durante esta Tesis se logró el objetivo y se desarrollaron metodologías de hidroalquenilación y carboxilación reductora catalizadas por Ni. Las transformaciones mencionadas anteriormente se optimizaron mediante una selección sistemática y racional de las condiciones de reacción. Su aplicabilidad sintética se estudió en una amplia gama de materiales de partida, demostrando las limitaciones de esta reacción. Además, se estudió el mecanismo de las transformaciones desarrolladas y se propuso la parte clave del ciclo catalítico. Con base en esta propuesta, se diseñó una nueva transformación de acoplamiento cruzado de electrófilos catalizada por Ni. En conclusión, la presente Tesis Doctoral contribuye significativamente al área de las transformaciones de acoplamiento cruzado de aziridinas catalizadas por metales de transición y las metodologías desarrolladas encontrarán aplicación en la síntesis de aminas beta-funcionalizadas, específicamente beta-aminoácidos y homoalilaminas.

Beta-functionalized amines are highly valuable chemicals and are widely used in the chemical industry. New methodologies for their synthesis are highly demanded. In the past decade, the area of transition metal-catalyzed cross-coupling transformations using aziridines as a substrate to access beta-functionalized amines has attracted significant attention. Initial methodologies were designed based on pioneering studies of Hillhouse and Wolfe who successfully isolated and characterized potential reaction intermediates – so-called azametallacyclobutanes. Since that moment numerous elegant protocols were published describing cross-coupling transformations of aziridines. In the group of Prof. Ruben Martin we saw the potential to access beta-amino acids and homoallylamines from aziridines upon coupling them with carbon dioxide or simple alkynes. Thus the development of these transformations became a goal of the Doctoral Thesis. To the best of our knowledge such transformations were unknown in the literature. The goal was achieved and Ni-catalyzed reductive carboxylation and hydroalkenylation methodologies have been developed. Before mentioned transformations were optimized through a systematic and rational screening of reaction conditions. Their synthetic applicability was studied on the broad scope of starting materials, demonstrating reaction limitations. In addition, the mechanism of developed transformations was studied and the key part of catalytic cycle was proposed. Based on this proposal, a new Ni-catalyzed electrophile cross-coupling transformation was designed. To conclude, the present Doctoral Thesis contribute significantly to the area of transition metal-catalyzed cross-coupling transformations of aziridine and developed methodologies will find application in the synthesis of beta-functionalized amines, specifically beta-amino acids and homoallylamines.