The hypervalent halogen chemistry as enabling tool for new C-H coupling reactivity and structure design

Abstract

La química del iode hipervalent està cada vegada més present en el camp de la síntesi orgànica. Entre les diverses aplicacions, els derivats de iode amb un estat d'oxidació elevat destaquen pel seu paper com agents oxidants i transferència de grup electròfils. No obstant això, en els darrers anys, han sorgit diversos patrons de reactivitat innovadors del reactius λ3-iodans, que ofereixen noves oportunitats per al desenvolupament de metodologies sintètiques. En aquesta tesi doctoral, hem explorat la reactivitat dels λ3-iodans, especialment d'espècies com PhIX2, amb diversos compostos organometal·loides. Aprofitant els atributs quasi metàl·lics de l'àtom de iode, la reacció amb un substrat organometal·loide indueix la transferència d'un grup al centre de iode(III), emulant un pas de transmetal·lació i formant un intermedi clau. Segons la naturalesa de l'organometal·loide, aquest intermedi pot evolucionar en dues situacions diferents. D'una banda, la generació d'una espècie transmetal·lada altament reactiva que evoluciona proporcionant noves reactivitats. En aquest context, destaca la capacitat de certs intermedis de iode(III) transitoris per facilitar la transferència d’un grup al nucli de iodoarè com a resultat d’un acoblament C-H sense necessitat d'un catalitzador metàl·lic. Concretament, el grup (diacetoxi)iodo actua com a element que impulsa la introducció selectiva de certs fragments orgànics a la posició orto o para respecte de l'àtom de iode.

Aquesta exploració ha portat al descobriment d'una nova metodologia per promoure una reacció d'al·lilació C-H de nuclis aromàtics mitjançant l'ús de precursors d'al·lil silà amb substituents atraient d'electrons. Entre els assoliments notables d'aquesta transformació es troba l'alta eficiència observada en l'acoblament de tipus iodonio-Claisen de precursors de iode hipervalent amb substrats d'al·lil silà que contenen substituents com -SO2R, -PO(OEt)2, així com derivats carbonílics com -C(O)OR o -C(O)NR2, donant lloc a la formació de nombrosos iodoarens orto-al·lilats (més de 50 exemples). Finalment, el potencial sintètic dels nou preparats orto-iodoal·lil arens es va demostrar utilitzant aquests derivats en una varietat de transformacions, que van des de la migració de doble enllaç i reaccions de tipus olefinació fins a la síntesi de compostos rellevants, com ara intermedis sintètics versàtils o derivats de molècules amb semblança a fàrmacs.

També hem ampliat aquesta reactivitat a compostos benzílics gem-α,α-dimetal·loide substituïts que porten un conjunt de bor/silici. Sota la influència dels λ3-iodans, aquests nous substrats experimenten una arilació quimioselectiva del fragment C-Si. De manera interessant, el grup (α-Bpin)benzil es transmet a la posició para de PhI mitjançant un inusual rearranjament [5,5]-sigmatròpic, resultant en una molècula que conserva tant els grups funcionals C-I com C-B. Com a eina complementària, també demostrem que el fragment C-B d'aquests derivats gem-dimetal·loides experimenten una arilació efficient i quimioselectiva de tipus Suzuki–Miyaura amb diversos Ar–Cl, gràcies al desenvolupament dels blocs de construcció reactius basats gem-α,α-silil/BF3K.

D'altra banda, la generació de productes transmetal·lats estables que provenen de la reacció amb un metal·loide d'aril ha permès ampliar l'espai estructural de les sals de diaril-iodoni a una nova família d'estructures cíclics de diaril-iodoni que contenen dos halògens hipervalents en un anell. Aquestes noves arquitectures rígides representen una plataforma interessant per a noves geometries moleculars de tipus "barra angular", gràcies a l'angle proper de 90° característic de la unitat C−I−C. A mes a més, demostrem que els parells de vectors àcids de l'iode(III) es poden ajustar mitjançant la modificació de l’anell aromàtic, permetent així l'exploració de nous modes d'unió quelant i pont.

La química del yodo hipervalente está cada vez más presente en el campo de la síntesis orgánica. Entre las diversas aplicaciones, los derivados de yodo con un estado de oxidación elevado destacan por su papel como agentes oxidantes y de transferencia de grupos electrófilos. Sin embargo, en los últimos años, han surgido diversos patrones de reactividad innovadores de los reactivos λ3-iodanos, que ofrecen nuevas oportunidades para el desarrollo de metodologías sintéticas. En esta tesis doctoral, hemos explorado la reactividad de los λ3-iodanos, especialmente de especies como PhIX2, con diversos compuestos organometálicos. Aprovechando los atributos casi metálicos del átomo de yodo, la reacción con un sustrato organometálico induce la transferencia de un grupo al centro de yodo(III), emulando un paso de transmetalación y formando un intermediario clave. Según la naturaleza del organometálico, este intermediario puede evolucionar en dos situaciones diferentes. Por un lado, la generación de una especie transmetalada altamente reactiva que evoluciona proporcionando nuevas reactividades. En este contexto, destaca la capacidad de ciertos intermedios de yodo(III) transitorios para facilitar la transferencia de un grupo al núcleo de yodoareno como resultado de un acoplamiento C-H sin necesidad de un catalizador metálico. Concretamente, el grupo (diacetoxi)iodo actúa como elemento director, facilitando la introducción selectiva de ciertos fragmentos orgánicos en la posición orto o para respecto al átomo de yodo.

Esta exploración ha llevado al descubrimiento de una nueva metodología para promover una reacción de alilación C-H de núcleos aromáticos mediante el uso de precursores de alil silano con sustituyentes atractores de electrones. Entre los logros notables de esta transformación se encuentra la alta eficiencia observada en el acoplamiento tipo iodonio-Claisen de precursores de yodo hipervalente con sustratos de alil silano que contienen sustituyentes como -SO2R, -PO(OEt)2, así como derivados carbonílicos como -C(O)OR o -C(O)NR2, permitiendo de esta manera la formación de numerosos iodoarenos orto-alilados (más de 50 ejemplos). Finalmente, el potencial sintético de los recién preparados orto-yodoalilarenos se ha demostrado utilizando estos derivados en una variedad de transformaciones, que van desde la migración de doble enlace y reacciones tipo olefinación hasta la síntesis de compuestos relevantes, como intermediarios sintéticos versátiles o derivados de moléculas con semejanza a fármacos.

También hemos ampliado esta reactividad a compuestos bencílicos gem-α,α-dimetálico sustituidos que llevan un conjunto de boro/silicio. Bajo la influencia de los λ3-iodanos, estos nuevos sustratos experimentan una arilación quimioselectiva del fragmento C-Si. De manera interesante, el grupo (α-Bpin)benzilo se transfiere a la posición para de PhI mediante un inusual reordenamiento [5,5]-sigmatrópico, dando como resultado una molécula que conserva tanto los grupos funcionales C-I como C-B. Como herramienta complementaria, también se ha demostrado que el fragmento C-B de estos derivados gem-dimetálicos experimentan una arilación eficiente y quimioselectiva de tipo Suzuki–Miyaura con diversos Ar–Cl, gracias al desarrollo de los bloques de construcción reactivos basados en gem-α,α-silil/BF3K.

Por otro lado, la generación de productos transmetalados estables que provienen de la reacción con un metaloide de arilo ha permitido ampliar el espacio estructural de las sales de diaril-iodonio a una nueva familia de estructuras cíclicas de diaril-iodonio que contienen dos halógenos hipervalentes en un anillo. Estas nuevas arquitecturas rígidas representan una plataforma interesante para nuevas geometrías moleculares tipo "barra angular", gracias al ángulo cercano de 90° característico de la unidad C−I−C. Además, demostramos que los pares de vectores ácidos de yodo(III) se pueden ajustar mediante la modificación del anillo aromático, permitiendo así la exploración de nuevos modos de unión quelante y puente.

The chemistry of hypervalent iodine is increasingly prevalent in the field of organic synthesis. Among the various applications, high oxidation state iodine derivatives stand out for their roles as oxidants and electrophilic group-transfer agents. However, in recent years, several groundbreaking reactivity patterns of λ3-iodanes have emerged, providing new opportunities for the development of synthetic methodologies. In this doctoral thesis, we explored the reactivity of λ3-iodanes, particularly species like PhIX2, with various organometalloid compounds. Leveraging the quasi-metallic attributes of the iodine atom, the reaction with an organometalloid substrate induces the transfer of a group to the iodine(III) center, mimicking a transmetallation step and forming a key intermediate. Depending on the nature of the organometalloid, this intermediate can evolve in two different scenarios. On one side, the generation of a highly reactive transmetallated species unfolds, providing novel reactivities. In this context, stands out the capacity of certain transient iodane intermediates to facilitate group transfer into the iodoarene core through C-H coupling without the need for a metal catalyst. Specifically, the (diacetoxy)iodo group serves as a directing element, facilitating the selective introduction of certain organic fragments ortho or para with respect to the iodine atoms.

This exploration has led to the discovery of a new methodology to promote a C-H allylation reaction of aromatic cores using a series of allylsilane precursors bearing electron-withdrawing substituents. Among the notable achievements of this transformation are the high efficiency observed in the iodonio-Claisen-type coupling of hypervalent iodine precursors with allylsilane substrates bearing substituents such as -SO2R, -PO(OEt)2, as well as carbonylic derivatives like -C(O)OR or -C(O)NR2, resulting in the formation of numerous ortho-allylated iodoarenes (over 50 examples). Finally, the synthetic potential of the newly prepared ortho-iodoallylarenes was showcased using these derivatives in a variety of transformations, ranging from the double bond migration and olefination-type reactions to the synthesis of relevant compounds, such as versatile synthetic intermediates or derivatives of drug-like molecules.

We also have extended this reactivity to gem-α,α-dimetalloid-substituted benzylic reagents bearing a boron/silicon set. Under the influence of λ3-iodanes, these new substrates undergo a chemoselective arylation of the C-Si bond. Interestingly, the (α-Bpin)benzyl group is transferred to the para position of PhI via an unusual [5,5]-sigmatropic rearrangement, resulting in a molecule thus retaining both the C-I and the C-B functional groups. As a complementary tool, we also demonstrate that the C-B bond of these gem-dimetalloids undergoes a potent and chemoselective Suzuki–Miyaura arylation with diverse Ar–Cl, thanks to the development of the reactive gem-α,α-silyl/BF3K building blocks.

On the other hand, the generation of stable transmetallated products arising from the reaction with an aryl metalloid has enabled to amplify the structure space of diaryliodonium salts to a new family of cyclic diaryliodonium structures containing two hypervalent halogens in a ring. These newly rigid architectures represent an interesting platform for innovative “angle bar” molecular geometries, stemming from the near-90° C−I−C angle. In addition, we demonstrate that the pairs of iodine(III) Lewis-acid vectors can be fine-tuned by modifying the aromatic backbone, thereby allowing exploration of novel chelating and bridging binding modes.