Insights into Aminofluorination Strategies and Sphingosine Analogue Synthesis towards the Development of Selective SphK2 Inhibitors

Abstract

Investigant la síntesi d'anàlegs d'esfingosina com a possibles inhibidors de l'enzim Sphingosine Kinase (SphK), aquesta tesi se centra en dues àrees principals: 1) la síntesi d'anàlegs d’esfingosina per a la teràpia contra el càncer i 2) l'estudi de l'aminofluoració de carbamats d'al·lil utilitzant reactius de iode hipervalent. El Capítol 3 explora intents de preparació enantioselectiva d'anàlegs d’esfingosina amb activitat prometedora d'inhibició contra la SphK2. El treball investiga la interacció entre els anàlegs i el centre actiu de la SphK1/2 a través d’acoblaments moleculars i models d'homologia. Els assajos de viabilitat cel·lular revelen una citotoxicitat insignificant d'un dels anàlegs sintetitzats. El Capítol 4 s'endinsa en l'estudi de l'aminofluoració utilitzant reactius de iode hipervalent aplicats a carbamats d'al·lil, amb l'objectiu de desenvolupar una metodologia per obtenir β-fluoroamines per a la síntesi d'anàlegs d’esfingosina fluorats a C-3. S'exploren els efectes de la substitució i l'acidesa del carbamat, així com la configuració del doble enllaç, en l'eficiència i l'estereoselectivitat de la reacció. Càlculs computacionals, estudis cinètics i gràfics de competició de Hammett s’han emprat per elucidar el mecanisme de la reacció, posant llum sobre els factors decisius per a la selectivitat.

Investigando la síntesis de análogos de esfingosina como posibles inhibidores de la esfingosina quinasa (SphK), esta tesis se centra en dos áreas principales: 1) la síntesis de análogos de esfingosina para la terapia contra el cáncer y 2) el estudio de la aminofluoración de carbamatos de alilo utilizando reactivos de yodo hipervalente. El Capítulo 3 explora intentos de preparación enantioselectiva de análogos de esfingosina con actividad prometedora de inhibición contra SphK2. La investigación estudia la interacción entre los análogos y el centro activo de SphK1/2 a través de acoplamientos moleculares y modelos de homología. Los ensayos de viabilidad celular revelan una citotoxicidad insignificante de uno de los análogos sintetizados. El Capítulo 4 se sumerge en el estudio de la aminofluoración utilizando reactivos de yodo hipervalente aplicados a carbamatos de alilo, con el objetivo de desarrollar una metodología para obtener β-fluoroaminas para la síntesis de análogos de esfingosina fluorados en C-3. Se exploran los efectos de la sustitución y la acidez del carbamato, así como la configuración del doble enlace, en la eficiencia y la estereoselectividad de la reacción.

Investigating the synthesis of sphingosine analogues as potential inhibitors of enzyme Sphingosine Kinase (SphK), this thesis focuses on two main areas: 1) the synthesis of sphingosine analogues for cancer therapy and 2) the study of aminofluorination of allyl carbamates using hypervalent iodine reagents. Chapter 3 explores attempts at the enantioselective preparation of sphingosine analogues with promising inhibition activity against SphK2. The research investigates the interaction between these analogues and the active site of SphK1/2 through molecular dockings and homology modelling. Cell viability assays reveal negligible cytotoxicity of one of the synthesized analogues. Chapter 4 delves into the study of aminofluorination using hypervalent iodine reagents applied to allyl carbamates, aiming to develop a methodology for obtaining β-fluoroamines towards the synthesis of C-3 fluorinated sphingosine analogues. The effects of carbamate substitution and acidity, as well as double bond configuration, on reaction efficiency and stereoselectivity are explored. Computational calculations, kinetic studies and Hammett competition plots are used elucidate the mechanism of the reaction, shedding light on the decisive events for selectivity.