Avanzando en la Modelización de la Exposición al Tratamiento Farmacológico a través de Algoritmos Computacionales en Registros Electrónicos de Salud

Abstract

Aquesta tesi consisteix en una recopilació de tres articles d'investigació elaborats entre el 2020 i el 2023. Els tres articles comparteixen un lligam comú: són diferents contribucions basades en el mètode desenvolupat durant la tesi per millorar i automatitzar la modelització de l'exposició a fàrmacs utilitzant la història clínica informatitzada (EHR). En essència, l'algoritme desenvolupat, anomenat “smooth”, s'inspira en tècniques estadístiques de sèries temporals que calculen tendències centrals mitjançant mitjanes mòbils. Aquesta tècnica s'emplea principalment per obtenir una sèrie numèrica més estable, lliure de tendències i estacionalitats, i per suavitzar les fluctuacions de curta durada. Utilitzant aquesta estratègia, es va crear un mètode específic per als EHR, el qual calcula automàticament el perfil d'exposició més probable al llarg del temps. En el primer treball d'aquesta tesi, es presenta en detall la creació, desenvolupament, implementació i posterior validació de l'algorisme. Més enllà dels detalls del seu funcionament, una de les característiques de l'algorisme és que incorpora un paràmetre d'ajust anomenat Wt, que controla el grau d'alleujament. Vam avaluar l'impacte d'aquest paràmetre mitjançant un estudi de simulació. A mesura que augmentem aquest paràmetre, les dades originals es modifiquen, encara que l'algorisme afecta en pocs pacients, i la majoria d'ells presenta canvis inferiors al 5%. Després de desenvolupar i implementar l'algorisme, vam buscar analitzar la seva utilitat des d'una perspectiva clínica i farmacològica. Amb aquest propòsit, vam dur a terme una validació amb la participació de quatre experts independents, els quals van avaluar perfils de tractament en diferents escenaris farmacològics. Cada revisor, de manera cega, va comparar els resultats obtinguts per l'algorisme respecte a les dades originals, així com en relació a un mètode no automàtic més comú a la literatura. La validació va evidenciar una avaluació positiva a favor de l'algorisme “smooth” en general i per als diferents escenaris. Addicionalment, es van trobar diferències significatives en comparació amb el mètode tradicional. En el segon article, vam aprofitar els principals avantatges d'utilitzar l'algorisme per analitzar els patrons longitudinals de tractament en pacients diagnosticats recentment amb diabetis mellitus tipus 2 (T2DM). El nostre objectiu principal va ser estudiar com els tractaments prescrits en atenció primària s'adhereixen o no a les guies clíniques. Per aconseguir-ho, vam incloure tots els casos registrats en entorns d'atenció primària entre el 2015 i el 2020 a Catalunya, un total de 86.854 pacients. Mitjançant l'algorisme, vam modelar els patrons longitudinals fins als tractaments de tercera línea, identificant possibles canvis, addicions, eliminacions i interrupcions al llarg del període d'estudi. A més, el mètode va ser útil per calcular temps d'exposició, el compliment i correlacionar patrons de tractament amb els valors de hemoglobina glicada (HbA1c). Els resultats principals van indicar que el 78,3% va iniciar el tractament antidiabètic amb teràpia simple, sent la metformina l'opció terapèutica predominant en primera i tercera línea, mentre que la teràpia combinada (CT) de metformina amb DPP4i o metformina amb sulfonilurea va ser més prevalent en segona línea. El patró longitudinal més comú va consistir en iniciar metformina durant 15 mesos, introduir un segon agent antidiabètic durant 6 mesos en el tractament de segona línea i, finalment, tornar al tractament amb metformina. Els patrons de tractament es van associar significativament als valors de HbA1c. Nivells alts (≥8%) van afavorir canvis a CT, mentre que nivells baixos van dur a canvis a monoteràpia o interrupció temporal del tractament. En el tercer article de la tesi, abordem un altre estudi en pacients diagnosticats amb T2DM, amb l'objectiu d'analitzar l'impacte d'afegir un tractament de segona línea a pacients sota tractament amb metformina que no aconsegueixen controlar la malaltia. Vam analitzar un total de 28.425 pacients entre el 2015 i el 2020, utilitzant l'algorisme per determinar el moment d'addició del tractament de segona línea, calcular el temps d'exposició i avaluar el compliment. La variable d'estudi va ser el temps fins al control de la hemoglobina glicada (HbA1c < 8%) expressat com a temps de supervivència mig restringit (RMST), i es van comparar les diferències en el RMST de cada tractament en relació amb la combinació de metformina amb sulfonilurea. En resum, tots els tractaments van reduir significativament la HbA1c, tot i que les combinacions de metformina amb un pèptid semblant al glucagó-1 (GLP1) o metformina amb insulina van assolir l'objectiu abans (P <0,001). Vam observar un bon compliment en tots els grups d'estudi, excepte en la combinació amb insulina, i l'adherència va resultar en una reducció significativa del temps fins al control de la HbA1c, llevat dels pacients sota la combinació de metformina amb inhibidors del cotransportador de sodi-glucosa tipus 2 (SGLT2i). Per obtenir tots els resultats presentats en aquesta tesi, vam fer ús del Sistema d'Informació per a la Investigació en Atenció Primària (SIDIAP) com a principal font de dades de referència.

Esta tesis consiste en una recopilación de tres artículos de investigación elaborados entre 2020 y 2023. Los tres artículos comparten un vínculo común: son distintas contribuciones basadas en el método desarrollado durante la tesis para mejorar y automatizar la modelización de la exposición a medicamentos utilizando la historia clínica electrónica (EHR, por sus siglas en inglés). En esencia, el algoritmo desarrollado, denominado “smooth”, se inspira en técnicas estadísticas de series temporales que calculan tendencias centrales mediante medias móviles. Esta técnica se emplea principalmente para obtener una serie numérica más estable, libre de tendencias y estacionalidades, y para suavizar las fluctuaciones de corta duración. Utilizando esta estrategia, se creó un método específico para los EHR, el cual calcula automáticamente el perfil de exposición más probable a lo largo del tiempo. En el primer trabajo de esta tesis, se presenta en detalle la creación, desarrollo, implementación y posterior validación del algoritmo. Más allá de los detalles de su funcionamiento, una de las características del algoritmo es que incorpora un parámetro de ajuste llamado Wt, que controla el grado de suavizado. Evaluamos el impacto de este parámetro mediante un estudio de simulación. A medida que aumentamos dicho parámetro, los datos originales se modifican, aunque el algoritmo afecta en pocos pacientes, y la mayoría de ellos presenta cambios inferiores al 5%. Después de desarrollar y implementar el algoritmo, buscamos analizar su utilidad desde una perspectiva clínica y farmacológica. Con este propósito, llevamos a cabo una validación con la participación de cuatro expertas independientes, quienes evaluaron perfiles de tratamiento en distintos escenarios farmacológicos. Cada revisora, de forma ciega, comparó los resultados obtenidos por el algoritmo con respecto a los datos originales, así como en relación con un método no automático (tradicional) común en la literatura. La validación evidenció una evaluación positiva en favor del algoritmo “smooth” en general y para los diferentes escenarios. Adicionalmente, se encontraron diferencias significativas en comparación con el método tradicional. En el segundo artículo, aprovechamos las ventajas principales de utilizar el algoritmo para analizar los patrones longitudinales de tratamiento en pacientes recién diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Nuestro objetivo principal fue estudiar cómo los tratamientos prescritos en atención primaria se adhieren o no a las guías clínicas. Para lograrlo, incluimos todos los casos registrados en entornos de atención primaria entre 2015 y 2020 en Cataluña, un total de 86,854 pacientes. Mediante el algoritmo, modelamos los patrones longitudinales hasta los tratamientos de tercera línea, identificando posibles cambios, adiciones, deleciones, interrupciones y finalizaciones a lo largo de todo el período de estudio. Además, el algoritmo resultó de utilidad para calcular tiempos de exposición, el cumplimiento y correlacionar patrones de tratamiento con los valores de hemoglobina glicada (HbA1c). Los resultados principales indicaron que el 78.3% inició el tratamiento antidiabético con terapia simple, siendo la metformina la opción terapéutica predominante en primera y tercera línea, mientras que la terapia combinada (CT) de metformina con DPP4i o metformina con sulfonilurea fue más prevalente en segunda línea. El patrón longitudinal más común consistió en iniciar metformina durante 15 meses, introducir un segundo agente antidiabético durante 6 meses en el tratamiento de segunda línea y, finalmente, volver al tratamiento con metformina. Los patrones de tratamiento se asociaron significativamente a los valores de HbA1c. Niveles altos (≥8%) favorecieron cambios a CT, mientras que niveles bajos llevaron a cambios a monoterapia o interrupción temporal del tratamiento. En el tercer artículo de la tesis, abordamos otro estudio en pacientes diagnosticados con T2DM, con el objetivo de analizar el impacto de añadir un tratamiento de segunda línea pacientes bajo tratamiento con metformina que no logran controlar la enfermedad. Analizamos un total de 28,425 pacientes entre 2015 y 2020, utilizando el algoritmo para determinar el momento de adición del tratamiento de segunda línea, calcular el tiempo de exposición y calcular el cumplimiento. La variable de estudio fue el tiempo hasta el control de la hemoglobina glicada (HbA1c < 8%) expresado como tiempo de supervivencia medio restringido (RMST), y se compararon las diferencias en RMST de cada tratamiento en relación a la combinación de metformina con sulfonilurea. En resumen, todos los tratamientos redujeron significativamente la HbA1c, aunque las combinaciones de metformina con péptido similar al glucagón-1 (GLP1) y de metformina con insulina alcanzaron el objetivo antes. Observamos un buen cumplimiento en todos los grupos de estudio, excepto en la combinación con insulina, y la adherencia resultó en una reducción significativa del tiempo hasta el control de la HbA1c, con excepción de los pacientes bajo la combinación de metformina con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i). Para obtener los resultados presentados en esta tesis, hicimos uso del Sistema de Información para la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP) como nuestra base de datos de EHR de referencia.

This thesis consists of a compilation of three research articles produced between 2020 and 2023. The three articles share a common thread: they are distinct contributions based on the method developed during the thesis to improve and automate the modeling of drug exposure using electronic health records (EHR). In essence, the algorithm developed, called “smooth”, is inspired by statistical time series techniques that calculate central trends using moving averages. This technique is mainly used to obtain a more stable numerical series, free of trends and seasonalities, and to “smooth” out short-term fluctuations. Using this strategy, a specific method was created for EHR, which automatically calculates the most likely exposure profile over time. In the first work of this thesis, the creation, development, implementation and subsequent validation of the algorithm is presented in detail. Beyond the details of its operation, one of the features of the algorithm is that it incorporates a tuning parameter called Wt, which controls the level of smoothing. We evaluated the influence of this parameter through a simulation study. As we increased this parameter, the original data were modified, although the algorithm affects few patients, and most of them show changes of less than 5%. After developing and implementing the algorithm, we sought to analyze its usefulness from a clinical and pharmacological perspective. For this purpose, we conducted a validation with the participation of four independent experts, who evaluated treatment profiles in different pharmacological scenarios. Each reviewer, in a blinded manner, compared the results obtained by the algorithm with respect to the original data, as well as in relation to a non-automated method more common in the literature. The validation showed a positive evaluation in favor of the “smooth” algorithm in overall and across the different scenarios. In addition, significant differences were found in comparison with the traditional method. In the second article, we explored the main advantages of using the algorithm to analyze longitudinal treatment patterns in newly diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Our main objective was to study how treatments prescribed in primary care do or do not adhere to clinical guidelines. To achieve this, we included all cases registered in primary care settings between 2015 and 2020 in Catalonia, a total of 86,854 patients. Using the algorithm, we modeled longitudinal patterns up to third-line treatments, identifying possible changes, additions, deletions, and discontinuations throughout the study period. In addition, the method was useful for calculating exposure times, compliance and correlating treatment patterns with glycosylated hemoglobin (HbA1c) values. The main results indicated that 78.3% initiated antidiabetic treatment with single therapy, with metformin being the predominant therapeutic option in first and third line, while combination therapy (CT) of metformin with inhibitors of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4i) or metformin with sulfonylurea was more prevalent in second line. The most common longitudinal pattern consisted of starting metformin for 15 months, introducing a second antidiabetic agent for 6 months in second-line treatment, and finally returning to metformin treatment. Treatment patterns were significantly associated with HbA1c values. High levels (≥8%) favored switches to CT, whereas low levels led to switches to monotherapy or temporary discontinuation of treatment. In the third article of the thesis, we address another study in patients diagnosed with T2DM, with the aim of analyzing the impact of adding a second-line treatment to patients under treatment with metformin who fail to control the disease. We analyzed a total of 28,425 patients between 2015 and 2020, using the algorithm to determine the timing of addition of second-line treatment, calculate exposure time and assess compliance. The study variable was time to glycosylated hemoglobin control (HbA1c < 8%) expressed as restricted mean survival time (RMST), and differences in RMST of each treatment relative to the combination of metformin with sulfonylurea were compared. In summary, all treatments significantly reduced HbA1c, although combinations of metformin with glucagon-like peptide-1 (GLP1) or metformin with insulin reached the target earlier (P<.001). We observed good compliance in all study groups, except for the combination with insulin, and adherence resulted in a significant reduction in time to HbA1c control, with the exception of patients under the combination of metformin with sodium-glucose transport protein 2 inhibitors (SGLT2i). To obtain the results presented in this thesis, we used the Sistema de Información para la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP) as our main data source.