Clinical application of new biomarkers in chronic HBV and HDV infections

Abstract

La història natural del virus de la infecció crònica pel virus hepatitis B (VHB) engloba fases diferenciades i no sempre consecutives, amb implicacions pronòstiques importants. La categorització correcta d'aquestes fases a la pràctica clínica és essencial per definir la indicació de tractament i l'estratègia de seguiment. Aquesta categorització requereix controls analítics periòdics, amb monitorització de paràmetres bioquímics i virològics, i ocasionalment la realització de biòpsia hepàtica. En els darrers anys, nous biomarcadors sèrics s'han proposat per a la classificació correcta de les fases d'infecció crònica per VHB. El primer estudi aborda la identificació de portadors inactius del VHB mitjançant marcadors no invasius en una cohort diversa de portadors crònics de HBsAg HBeAg negatius, de cara al desenvolupament dun sistema de punts per a la identificació de portadors inactius del VHB en una única avaluació. En aquesta cohort retrospectiva-prospectiva, els nivells basals de DNA-VHB, HBcrAg i elastografia hepàtica s'associen de manera independent amb l'estat de portador inactiu. El score ACE, dissenyat a partir d'aquestes variables, presenta un rendiment adequat per a la identificació dels portadors inactius en una única avaluació, independentment del genotip. HBsAg constitueix l'embolcall tant del VHB com del virus de l'hepatitis D (VHD), un virus d'RNA de caràcter defectiu que depèn de l'HBsAg per a l'assemblatge i la infectivitat dels seus virions. S'han proposat diferents rols biològics per a les tres proteïnes que formen HBsAg (petita, mitjana i llarga [SHBs, MHBs, LHBs, respectivament per les sigles en anglès]). Els nivells absoluts i relatius d'aquestes proteïnes, la determinació de les quals en sèrum ha estat recentment optimitzada, s'han proposat com a potencial eina per a la identificació de portadors inactius del VHB. No obstant això, hi ha informació limitada quant a l'impacte del genotip del VHB a la composició de l'HBsAg. El segon estudi aborda la composició de HBsAg als portadors inactius del VHB. Els nostres resultats donen suport a les diferències en la composició absoluta i relativa de l'HBsAg en portadors inactius del VHB, descrivint una menor proporció de LHBs en aquests subjectes. L'estudi també posa en evidència l'impacte del genotip del VHB a la composició de l'HBsAg. La segona part de l'estudi descriu per primera vegada les isoformes de l'HBsAg en un grup ben caracteritzat de pacients amb infecció crònica per VHD. Els resultats mostren una associació entre la presència d'RNA del VHD i les isoformes de l'HBsAg, descrivint nivells més elevats de les tres proteïnes, així com una proporció més gran de LHBs en subjectes virèmics. A l'estudi longitudinal dels pacients, la composició de l'HBsAg es relaciona amb la negativització espontània de la virèmia del VHD i amb el desenvolupament d'esdeveniments clínics.

La historia natural del virus de la infección crónica por el virus hepatitis B (VHB) engloba fases diferenciadas y no siempre consecutivas, con importantes implicaciones pronósticas. La correcta categorización de estas fases en la práctica clínica es esencial para definir la indicación de tratamiento y la estrategia de seguimiento. Esta categorización requiere controles analíticos periódicos, con monitorización de parámetros bioquímicos y virológicos, y ocasionalmente la realización de biopsia hepática. En los últimos años, nuevos biomarcadores séricos se han propuesto para la correcta clasificación de las fases de infección crónica por VHB. El primer estudio aborda la identificación de portadores inactivos del VHB mediante marcadores no invasivos en una cohorte diversa de portadores crónicos de HBsAg HBeAg negativos, de cara al desarrollo de un sistema de puntos para la identificación de portadores inactivos del VHB en una única evaluación. En esta cohorte retrospectiva-prospectiva, los niveles basales de DNA-VHB, HBcrAg y elastografía hepática se asocian de manera independiente con el estado de portador inactivo. El score ACE, diseñado a partir de estas variables, presenta un adecuado rendimiento para la identificación de los portadores inactivos en una única evaluación, independientemente del genotipo. HBsAg constituye el envoltorio tanto del VHB como del virus de la hepatitis D (VHD), un virus de RNA de carácter defectivo que depende del HBsAg para el ensamblaje y la infectividad de sus viriones. Se han propuesto diferentes roles biológicos para las tres proteínas que forman HBsAg (pequeña, mediana y larga [SHBs, MHBs, LHBs, respectivamente por sus siglas en inglés]). Los niveles absolutos y relativos de estas proteínas, cuya determinación en suero ha sido recientemente optimizada, se han propuesto como potencial herramienta para la identificación de portadores inactivos del VHB. Sin embargo, existe información limitada en cuanto al impacto del genotipo del VHB en la composición del HBsAg. El segundo estudio aborda la composición de HBsAg en los portadores inactivos del VHB. Nuestros resultados apoyan las diferencias en la composición absoluta y relativa del HBsAg en portadores inactivos del VHB, describiendo una menor proporción de LHBs en estos sujetos. El estudio también pone en evidencia el impacto del genotipo del VHB en la composición del HBsAg. La segunda parte del del estudio describe por primera vez las isoformas del HBsAg en un grupo bien caracterizado de pacientes con infección crónica por VHD. Los resultados muestran una asociación entre la presencia de RNA del VHD y las isoformas del HBsAg, describiendo niveles más elevados de las tres proteínas, así como una mayor proporción de LHBs en sujetos virémicos. En el estudio longitudinal de los pacientes, la composición del HBsAg se relaciona con la negativización espontánea de la viremia del VHD y con el desarrollo de eventos clínicos.

The natural history of chronic hepatitis B virus (HBV) encompasses different and not always consecutive infection phases with a completely divergent prognosis in the long term. The correct categorization of these phases in the clinical practice is essential to define the indication of treatment and the follow-up strategy. This categorization requires the periodical monitoring of biochemical and virological parameters, and occasionally the performance of liver biopsy. New serum markers have been proposed in the last years to accurately identify the phases of infection in subjects with chronic HBV. The first study approaches the identification of HBV inactive carriers (IC) using non-invasive markers in a diverse cohort of HBeAg-negative chronic HBsAg carriers. It seeks to develop a combining score for the identification of this phase in a single-point assessment. In this retrospective-prospective study, baseline HBV-DNA levels, hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) and liver stiffness measurement (LSM) are identified as independently associated with the IC state. The ACE score constructed with these variables shows a good performance for the identification of IC in a single-point in time, regardless of HBV genotype. HBsAg constitutes the envelope of HBV and hepatitis Delta virus (HDV), a small RNA satellite virus that relies on HBsAg for virion assembly and infectivity. Different biological roles for the three HBsAg proteins (small, middle and large [SHBs, MHBs, LHBs, respectively]) have been postulated. The absolute and relative levels of these isoforms, whose measurement was recently optimized, have been lately studied as a potential tool for the identification of HBV-IC. However, limited information on the impact of HBV genotype in HBsAg protein composition is available. The second study explores the distinct composition of HBsAg in the IC group. Our results support the differential absolute and relative composition of HBsAg in subjects in the IC phase, showing lower proportion of LHBs. The study also evidences a significant impact of HBV genotype in HBsAg composition. The second part of the study describes for the first time the composition of HBsAg in a well-characterized group of subjects with chronic HDV. An association between HBsAg composition and HDV-RNA was found, since subjects with detectable HDV-RNA showed higher absolute levels of the three proteins and higher LHBs proportion. In the longitudinal follow-up, our findings suggest that the baseline proportion of HBsAg proteins are related with spontaneous clearance of HDV-RNA and with the development of liver-related clinical events.