Application and development of diffuse optical methods for the non-invasive bedside assessment of cerebral hemodynamics in the stroke unit

Abstract

(English) The brain is an organ with a large energy budget compared to its volume and weight and constantly requires oxygen-rich blood to meet its metabolic needs. Given this fact, a tool that enables the continuous non-invasive monitoring of cerebral hemodynamics would be an important addition to a clinician's toolbox. In this thesis, I focus on stroke, a disease in which cerebral blood flow is impaired in different regions of the brain.

Hybrid diffuse optical techniques are capable of the non-invasive measurement of regional cerebral hemodynamics. The main objectives of this PhD thesis were to demonstrate the potential utility of diffuse optical techniques in stroke patients as well as to advance the technology to become more portable and less expensive with the capability of measuring hemodynamics with a greater precision and accuracy.

In the first part of the thesis, I report on data from a randomized controlled trial which monitored the cerebral hemodynamics in one hundred-and-six stroke patients during first mobilization using two optical techniques: time-resolved near-infrared spectroscopy (TRS) and diffuse correlation spectroscopy (DCS). The aim of the clinical trial was to determine whether cerebral hemodynamics measured during mobilization could be used as biomarkers for individualizing mobilization therapies.

In the first set of results, the cerebral hemodynamic response to mobilization and posture change was characterized. In the second set of results, cerebral autoregulation was assessed during first mobilization and was found to be associated with neurological deterioration. These results suggest that patients with impaired cerebral autoregulation during mobilization should perhaps avoid further mobilization in the early hours post-stroke. In the third set of results, the safety and efficacy of standard and intensive mobilization therapy was compared. No differences were found, and cerebral autoregulation status was not associated with neither safety nor efficacy outcome variables.

The clinical portion of the thesis is an example of the potential application and demonstrates the value of non-invasive measurements of cerebral hemodynamics at the bed-side. However, a major disadvantage of current diffuse optical technologies is the difficulty in acquiring data with a high signal to noise ratio (SNR) in areas with higher probability of absorption, e.g. in regions covered by hair. In the context of stroke patients, this limits measurements to anterior hemodynamics irrespective of the location of the stroke.

The second part of the thesis consists of the development of another diffuse optical technique (speckle contrast optical spectroscopy/tomography (SCOS/SCOT)) that may be able to overcome this limitation. As a first step, a simulation model was developed to model the generation and acquisition of the speckle contrast signal. This model allowed for the study of the properties of the speckle contrast signal both in terms of detection and measured tissue parameters. In addition, the simulation model allows for the definition of certain measurement goals to achieve a predetermined acquisition accuracy and precision. Then, a prototype device was built that is not only cheaper and more portable than more standard diffuse optical technologies, but also has a high SNR. The device was characterized, and the measurement goals for accuracy were established. Finally, I developed an analysis method for extracting blood flow data from SCOS signals. This method allows for the simplification of system designs and/or protocols and can also increase data acquisition frequencies.

This thesis covers a range of topics from clinical research to simulation models and system design. However, the overall contribution of this work is to demonstrate the clinical utility of these techniques as well as to propel the technology further to achieve a more complete picture of cerebral health.

(Català) El cervell és un òrgan amb un gran demanda energètica en comparació amb el seu volum i pes, que necessita constantment sang rica en oxigen per satisfer les seves necessitats metabòliques. Tenint en compte aquest fet, una eina que permeti el seguiment continu i no invasiu de l'hemodinàmica cerebral seria de gran utilitat a la pràctica clínica. En aquesta tesi em centro en l'ictus, una malaltia en la qual el flux sanguini cerebral es veu alterat en diferents regions del cervell. Les tècniques híbrides d’òptica difusa són capaces de mesurar de manera no invasiva l'hemodinàmica cerebral regional. Els objectius principals d'aquesta tesi eren demostrar la utilitat potencial d’aquestes tècniques en pacients amb ictus, així com millorar la tecnologia per mesurar l’hemodinàmica de manera més precisa, més portàtil i menys costosa. A la primera part de la tesi, presento les dades d'un assaig controlat aleatori en el què es va monitorar l'hemodinàmica cerebral en cent sis pacients amb ictus durant la primera mobilització mitjançant dues tècniques òptiques: time-resolved near-infrared i diffuse correlation spectroscopies (TRS i DCS). L'objectiu de l'assaig clínic era determinar si l'hemodinàmica cerebral mesurada durant la mobilització es podia utilitzar com a biomarcador per individualitzar les teràpies de mobilització. En el primer conjunt de resultats, es va caracteritzar la resposta hemodinàmica cerebral a la mobilització i el canvi de postura. En el segon conjunt de resultats, es va avaluar l'autorregulació cerebral durant la primera mobilització i es va trobar que estava associada amb un deteriorament neurològic. Aquests resultats suggereixen que els pacients amb alteració de l'autorregulació cerebral durant la mobilització potser haurien d'evitar més mobilitzacions a les primeres hores després de l'ictus. En el tercer conjunt de resultats, es va comparar la seguretat i l'eficàcia de la teràpia de mobilització estàndard i intensiva. No es van trobar diferències i l'estat d'autorregulació cerebral no es va associar amb les variables de resultat de seguretat ni d'eficàcia. La part clínica de la tesi és un exemple de l'aplicació potencial i demostra el valor de les mesures no invasives de l'hemodinàmica cerebral a peu de llit del pacient. No obstant això, un desavantatge important de les actuals tecnologies d’òptica difusa és la dificultat d'adquirir dades amb una relació senyal/soroll alta en zones amb més probabilitat d'absorció, com en zones cobertes de pèl. En el context dels pacients amb ictus, això limita les mesures a l'hemodinàmica anterior, independentment de la ubicació de l'ictus. Per a superar aquesta limitació, en la segona part de la tesi es va desenvolupar una altra tècnica, speckle contrast optical spectroscopy/tomography (SCOS/SCOT). Com a primer pas, es va crear un model de simulació per modelar la generació i adquisició del senyal d’speckle contrast. Aquest model va permetre l'estudi de les propietats d’aquest senyal tant pel que fa a la detecció com als paràmetres mesurats dels teixits. A més a més, el model de simulació permet definir els objectius de mesura per aconseguir una exactitud i precisió d'adquisició predeterminades. Es va construir un dispositiu prototip, més barat i portàtil que les tecnologies d’òptica difusa estàndards, i amb una alta relació senyal/soroll. Es va caracteritzar el dispositiu i es van establir els objectius de mesura per a la precisió. Finalment, es va desenvolupar un mètode d'anàlisi per extreure dades de flux sanguini dels senyals SCOS. Això permet simplificar els dissenys i/o protocols del sistema i també pot augmentar la freqüència d'adquisició de dades. Aquesta tesi cobreix un ventall de temes des de la investigació clínica fins a models de simulació i disseny de sistemes. La contribució global d'aquesta tesi és demostrar la utilitat clínica d'aquestes tècniques, així com impulsar encara més la tecnologia per aconseguir una imatge més completa de la salut cerebral.

(Español) El cerebro es un órgano con gran demanda energética, por lo que requiere un flujo constante de sangre rica en oxígeno para satisfecer sus necesidades metabólicas. Por ello, sería interesante disponer de una herramienta que permita la monitorización continua y no invasiva de la hemodinámica cerebral. En esta tesis, doy los primeros pasos en esta dirección focalizándome en el ictus, una enfermedad en la que el flujo sanguíneo cerebral está afectado en diferentes regiones del cerebro. Las técnicas híbridas de la óptica difusa son capaces de medir la hemodinámica cerebral local de manera no invasiva y continua. Los principales objetivos de esta tesis son demostrar la utilidad potencial de estas técnicas en pacientes con ictus y hacer avanzar la tecnología para llegar a ser más portátil y económica, con la capacidad de medir la hemodinámica con alta precisión y exactitud.

En la primera parte de esta tesis informo sobre los resultados de datos de un ensayo controlado aleatorizado donde monitoricé la hemodinámica cerebral de ciento seis pacientes durante la primera mobilización utilizando dos técnicas ópticas: time-resolved near-infrared spectroscopy (TRS) y diffuse correlation spectroscopy (DCS). El objetivo de este ensayo clínico fue determinar si la hemodinámica cerebral medida durante la mobilización podría ser utilizada como biomarcador para personalizar terapias de mobilización.

En el primer conjunto de resultados caractericé la respuesta hemodinámica cerebral a cambios de postura y mobilización. En el segundo conjunto, la autorregulación cerebral fue evaluada durante la primera mobilización y resultó estar asociada con el deterioro neurológico. Estos resultados sugieren que los pacientes con una autorregulación dañada deberían evitar recibir más mobilización durante las primeras horas posteriores al ictus. En el tercer conjunto, la seguridad y la eficacia de la terapia de mobilización estándar e intensiva fueron comparadas. No se encontró diferencia, y el estado de autorregulación cerebral no resultó estar asociado con las variables de seguridad ni eficacia.

La parte clínica de esta tesis es un ejemplo de potencial aplicación y muestra el valor de las medidas no invasivas de la hemodinámica cerebral. Sin embargo, una gran desventaja de las tecnologías difusas actuales es la dificultad en medir señales con una alta relación señal/ruido en áreas con alta probabilidad de absorción, por ejemplo, en regiones cubiertas de pelo. En el contexto de pacientes de ictus, esto limita las mediciones a la hemodinámica anterior independientemente de la localización del ictus.

La segunda parte de la tesis, consiste en el desarrollo de otra técnica de óptica difusa (speckle contrast optical spectroscopy/tomography (SCOS/SCOT)) que puede superar esta limitación. Como primer paso, desarrollé una simulación de la generación y adquisición de señal de SCOS. Este modelo permitió el estudio de las propiedades de la señal de SCOS en términos de los parámetros de la detección de señal y del tejido medido. Además, la simulación permitió definir ciertos objetivos de medida para alcanzar una predeterminada precisión y exactitud. Entonces, construí un prototipo de un dispositivo que, además de ser más barato y portátil que otras tecnologías de óptica difusa, tiene mejor relación señal/ruido. Caractericé el dispositivo y establecí los objetivos de exactitud de las mediciones. Por último, desarrollé un método de análisis para extraer datos del flujo sanguíneo de las señales de SCOS. Este método también permite la simplificación del diseño de sistemas y/o protocolos, y puede aumentar la frecuencia de adquisición de datos.

Esta tesis abarca un rango de temas que va desde la investigación clínica, hasta simulaciones y diseño de sistemas. Sin embargo, la contribución global de este trabajo es demostrar la utilidad clínica de estas técnicas, así como impulsar el desarrollo de esta tecnología para alcanzar un visión más completa de la salud cerebral.