Gold(I)-Catalyzed Asymmetric Cyclizations and Cycloadditions of Heteroatom-Substituted Alkynes with Alkenes

Abstract

Les transformacions catalitzades per or(I) s'utilitzen àmpliament per construir estructures moleculars complexes en condicions suaus. La nostra investigació es va centrar en l'activació asimètrica d'alquins substituïts amb heteroàtoms envers els alquens per tal d’obtenir compostos cíclics. Primer vam desenvolupar dues estratègies per a les ciclacions estereoselectives d’1,n-enins catalitzades per or(I) utilitzant auxiliars quirals: vam aconseguir una ciclació en cascada estereoselectiva d’1,5-eninamides utilitzant la camforsultama d'Oppolzer, que va generar cetones espiràniques enantioenriquides mitjançant una seqüència de ciclació-hidròlisi en una sola etapa; després, l'alcoxiciclació estereoselectiva d’1,6-eninamides dirigida per una oxazolidinona d’Evans va produir β-tetralones enantioenriquides després d'una seqüència de reducció-hidròlisi. Els estudis de DFT van proporcionar informació sobre l’estereoinducció operada per l'auxiliar quiral. A continuació, vam desenvolupar un protocol per a la síntesi de ciclobutens i ciclobutanones, estructures importants en productes naturals i en síntesi orgànica: la cicloaddició [2+2] catalitzada per or(I) d'alquens amb èters d'inol terminals va proporcionar èters d'enol ciclobutílics amb bons rendiments i regioselectivitats, que es poden hidrolitzar o bromar per obtenir ciclobutanones. Finalment, també vam desenvolupar la primera alcoxiciclació enantioselectiva d’1-bromo-1,6-enins catalitzada per or(I), que va donar lloc a bromurs de vinil en anells de cinc membres enantioenriquits que posteriorment es podien derivatitzar. Tant els estudis experimentals com els teòrics van mostrar un procés de racemització en el cicle catalític mitjançant un desplaçament 1,2-H reversible, proporcionant una nova explicació de les alcoxiciclacions catalitzades per or(I).

Las transformaciones catalizadas por oro (I) se utilizan ampliamente para construir estructuras moleculares complejas en condiciones suaves. Nuestra investigación se centró en la activación asimétrica de alquinos sustituidos con heteroátomos hacia alquenos para producir compuestos cíclicos. Primero desarrollamos dos estrategias para ciclaciones estereoselectivas de 1,n-eninos catalizadas por oro (I) usando auxiliares quirales: logramos una ciclación en cascada estereoselectiva de 1,5-eninamidas usando el camforsultam de Oppolzer, lo que resultó en cetonas espirocíclicas enantioenriquecidas a través de una secuencia de ciclación-hidrólisis en una única etapa; luego, la alcoxiciclación estereoselectiva de 1,6-eninamidas fue dirigida por una oxazolidinona de tipo Evans, produciendo β-tetralonas enantioenriquecidas después de una secuencia de reducción-hidrólisis. Los estudios DFT proporcionaron información sobre la estereoinducción operada por el auxiliar quiral. En segundo lugar, desarrollamos un protocolo para la síntesis de ciclobutenos y ciclobutanonas, estructuras importantes en productos naturales y síntesis orgánica: la cicloadición [2+2] de alquenos catalizada por oro (I) con éteres de inol terminales proporcionó éteres de ciclobutilenol con buenos rendimientos y regioselectividades, que pudieron hidrolizarse o bromarse para producir ciclobutanonas. Finalmente, también desarrollamos la primera alcoxiciclación enantioselectiva de 1-bromo-1,6-eninos catalizada por oro (I) , lo que resultó en bromuros de vinilo de anillos de 5 miembros enantioenriquecidos que pudieron derivatizarse aún más. Tanto los estudios experimentales como los teóricos revelaron un proceso de racemización en el ciclo catalítico a través de una transposición 1,2-H reversible, lo que proporciona una nueva comprensión de las alcoxiciclizaciones catalizadas por oro (I).

Gold(I)-catalyzed transformations are widely used for constructing complex molecular structures under mild conditions. Our research focused on asymmetric activation of heteroatom-substituted alkynes towards alkenes to yield cyclic compounds. We first developed two strategies for stereoselective gold(I)-catalyzed cyclizations of 1,n-enynes using chiral auxiliaries: we achieved a stereoselective cascade cyclization of 1,5-enynamides using Oppolzer camphorsultam, resulting in enantioenriched spirocyclic ketones via a one-pot cyclization-hydrolysis sequence; then, the stereoselective alkoxycyclization of 1,6-enynamides was directed by an Evans-type oxazolidinone, yielding enantioenriched β-tetralones after a reduction-hydrolysis sequence. DFT studies furnished insights on the stereoinduction operated by the chiral auxiliary. We then developed a protocol for the synthesis of cyclobutenes and cyclobutanones, important scaffolds in natural products and organic synthesis: gold(I)-catalyzed [2+2] cycloaddition of alkenes with terminal ynol ethers afforded cyclobutyl enol ethers with good yields and regioselectivities, which could be hydrolyzed or brominated to yield cyclobutanones. Finally, we also developed the first enantioselective gold(I)-catalyzed alkoxycyclization of 1-bromo-1,6-enynes, resulting in enantioenriched 5-membered-ring vinyl bromides that could be further derivatized. Both experimental and theoretical studies revealed an in-cycle racemization process via a reversible 1,2-H shift, providing a new understanding of gold(I)-catalyzed alkoxycyclizations.