Role of Advanced Glycation End-Products as New Biomarkers in Systemic Lupus Erythematosus

Abstract

Introducció S'ha postulat que els productes finals de la glicació avançada (AGEs) i el seu receptor soluble (sRAGE) podrien tenir un paper rellevant com a inductors de la via inflamatòria crònica en diverses patologies; entre ells, en malalties immunomediades com el lupus eritematós sistèmic (LES). Tot i això, estudis previs mostren resultats contradictoris sobre la seva associació amb les característiques del LES i la seva utilitat com a biomarcadors en aquesta malaltia.

Objectius Confirmar les diferències en els nivells d'AGEs cutanis entre pacients amb LES i controls sans (CS) i estudiar l'associació dels nivells d'AGEs cutanis, sèrics i sRAGE amb diversos paràmetres de la malaltia amb la intenció de dilucidar el seu potencial com a nous biomarcadors al LES.

Mètodes Les concentracions d'AGEs cutanis es van mesurar en 122 pacients amb LES mitjançant autofluorescència cutània, i pentosidina sèrica, CML, CEL i sRAGE mitjançant ELISA en 91-119 pacients. Es van comparar els nivells de AGEs cutanis dels pacients i CS aparellats per sexe i edat en una proporció de 1:3 mitjançant un model de regressió lineal múltiple. Les correlacions dels nivells d'AGEs cutanis i pentosidina amb dades demogràfiques i clíniques, índexs d'activitat, dany acumulat i patient reported outcomes es van analitzar mitjançant models de regressió lineal múltiple, mentre que les correlacions de la resta d'AGEs, sRAGE i les ràtios AGEs/ sRAGE (no normals) es van analitzar utilitzant tant un model de regressió OLS com un GML. Totes les anàlisis es van ajustar per factors de confusió.

Resultats Els pacients amb LES van presentar nivells d'AGEs cutanis significativament més alts que els CS. Trobem una associació significativa entre els AGEs cutanis i diversos indicadors d'activitat i dany del LES (SLEDAI, SDI, VGP, VGM, PCR, IL-6, leucocitúria, C4) i amb algunes característiques de la malaltia (menys anticossos ANA i anti- Ro60 i més úlceres orals). Els AGEs i sRAGE sèrics es van associar significativament amb índexs d'activitat del LES i/o característiques demogràfiques o de la malaltia: pentosidina amb manifestacions pulmonars; CML amb anticossos anti-dsDNA, IL-6, durada de la malaltia i ètnies no caucàsiques; CEL amb anticossos anti-dsDNA, IL-6 i número acumulat de manifestacions; i sRAGE amb sexe masculí, fotosensibilitat i estar prenent determinats immunosupressors.

Conclusions La hipòtesi de l'associació entre AGEs i LES es confirma per nivells significativament més alts d'AGEs cutanis en pacients amb LES davant CS. La correlació observada entre els nivells de AGEs i sRAGE amb marcadors d'activitat i dany del LES indica que l'eix AGE-sRAGE sembla tenir un paper com a nou biomarcador de maneig i pronòstic en aquesta malaltia. La seva associació amb anticossos, dades demogràfiques, tractaments i manifestacions concretes de la malaltia pot indicar un fenotip clínic específic relacionat amb nivells més alts/baixos de AGEs i/o sRAGE. El paper de les ràtios AGEs/sRAGE, descrit per primera vegada en aquest treball, requereix més avaluació en futurs estudis.

Introducción Se ha postulado que los productos finales de la glicación avanzada (AGEs) y su receptor soluble (sRAGE) podrían desempeñar un papel relevante como inductores de la vía inflamatoria crónica en diversas patologías; entre ellos, en enfermedades inmunomediadas como el lupus eritematoso sistémico (LES). Sin embargo, estudios previos muestran resultados contradictorios sobre su asociación con las características del LES y su utilidad como biomarcadores en esta enfermedad.

Objetivos Confirmar las diferencias en los niveles de AGEs cutáneos entre pacientes con LES y controles sanos (CS) y estudiar la asociación de los niveles de AGEs cutáneos, séricos y sRAGE con diversos parámetros de la enfermedad con la intención de dilucidar su potencial como nuevos biomarcadores en el LES.

Métodos Las concentraciones de AGEs cutáneos se midieron en 122 pacientes con LES mediante autofluorescencia cutánea, y pentosidina sérica, CML, CEL y sRAGE mediante ELISA en 91-119 pacientes. Se compararon los niveles de AGEs cutáneos de los pacientes y CS emparejados por sexo y edad en una proporción de 1:3 mediante un modelo de regresión lineal múltiple. Las correlaciones de los niveles de AGEs cutáneos y pentosidina con datos demográficos y clínicos, índices de actividad, daño acumulado y patient reported outcomes se analizaron mediante modelos de regresión lineal múltiple, mientras que las correlaciones del resto de AGEs, sRAGE y los ratios AGEs/sRAGE (no normales) se analizaron utilizando tanto un modelo de regresión OLS como un GML. Todos los análisis se ajustaron por factores de confusión.

Resultados Los pacientes con LES presentaron niveles de AGEs cutáneos significativamente más altos que los CS. Encontramos una asociación significativa entre los AGEs cutáneos y varios indicadores de actividad y daño del LES (SLEDAI, SDI, VGP, VGM, PCR, IL-6, leucocituria, C4) y con algunas características de la enfermedad (menos anticuerpos ANA y anti-Ro60 y más úlceras orales). Los AGEs y sRAGE séricos se asociaron significativamente con índices de actividad del LES y/o características demográficas o de la enfermedad: pentosidina con manifestaciones pulmonares; CML con anticuerpos anti-dsDNA, IL-6, duración de la enfermedad y etnias no caucásicas; CEL con anticuerpos anti-dsDNA, IL-6 y número acumulado de manifestaciones; y sRAGE con sexo masculino, fotosensibilidad y estar tomando determinados inmunosupresores.

Conclusiones La hipótesis de la asociación entre AGEs y LES se ve confirmada por niveles significativamente más altos de AGEs cutáneos en pacientes con LES frente a CS. La correlación observada entre los niveles de AGEs y sRAGE con marcadores de actividad y daño del LES indica que el eje AGE-sRAGE parece tener un papel como nuevo biomarcador de manejo y pronóstico en esta enfermedad. Su asociación con anticuerpos, datos demográficos, tratamientos y manifestaciones concretas de la enfermedad puede indicar un fenotipo clínico específico relacionado con niveles más altos/bajos de AGEs y/o sRAGE. El papel de los ratios AGEs/sRAGE, descrito por primera vez en este trabajo, requiere mayor evaluación en futuros estudios.

Introduction It has been postulated that advanced glycation end-products (AGEs) and their soluble receptor (sRAGE) could play a relevant role as inducers in the chronic inflammatory pathway in various conditions; among them, in immune-mediated diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE). However, previous studies show conflicting results about their association with SLE characteristics and their usefulness as disease biomarkers.

Objectives To confirm differences in skin AGEs levels between SLE patients and healthy controls (HC) and to study skin AGEs and serum AGEs and sRAGE levels correlation with various disease parameters to clarify their potential as new biomarkers in SLE.

Methods Skin AGE concentrations were measured by skin autofluorescence in 122 SLE patients and serum pentosidine, CML, CEL, and sRAGE by ELISA in 91-119 patients. Skin AGEs levels of patients and sex- and age-matched HC were compared in a 1:3 proportion through a multiple linear regression model. Correlations of skin AGEs levels and pentosidine with demographic and clinical data, indexes of activity, accrual damage, and patient reported outcomes were analyzed through multiple linear regression models, while correlations of the rest of AGEs and sRAGE (non-normal) were analyzed using both an OLS regression model and a GML. All analyses were adjusted for confounders.

Results SLE patients presented significantly higher skin AGEs levels than HC. We found a signifi-cant association between skin AGEs and several SLE activity and damage indicators (SLEDAI, SDI, PtGA, PGA, CRP, IL-6, leukocyturia, C4) and with some characteristics of the disease (less ANA and anti-Ro60 antibodies and more oral ulcers). Serum AGEs and sRAGE were significantly associated with SLE activity indexes and/or demographic or disease characteristics: pentosidine with pulmonary manifestations; CML with anti-dsDNA antibodies, IL-6, disease duration, and non-Caucasian ethnicities: CEL with anti-dsDNA antibodies, IL-6, and number of manifestations; and sRAGE with male gender, photosensitivity and being on specific immunosuppressants.

Conclusions Higher AGEs levels in SLE vs HC support the hypothesis of the association between AGEs and SLE. The correlations observed between AGEs and sRAGE levels with SLE activity and damage markers indicate that the AGEs-RAGE axis seems to have a role as a new management and prognosis biomarker in this disease. The association with specific antibodies, demographics and disease manifestations may indicate a specific clinical phenotype related to higher levels of these molecules. The role of the ratios AG-Es/sRAGE, described for the first time in this work, requires further assessment in future studies.