Estudis farmacogenètics dels fàrmacs inhibidors d'interleucina-6 en el tractament de l'artritis reumatoide

Abstract

L'artritis reumatoide (AR) és una malaltia autoimmunitària prevalent que es caracteritza per l'afectació inflamatòria articular crònica que pot portar a danys articulars irreversibles i disfunció. En les últimes dècades el seu tractament i evolució han canviat dràsticament amb la irrupció de les teràpies avançades. Tot i així, encara no existeixen biomarcadors aplicats en pràctica clínica que permetin oferir una teràpia personalitzada. La farmacogenètica en l'AR és un camp prometedor explorat principalment en l'estudi de fàrmacs modificadors de la malaltia convencionals (FAMMc) o biològics (FAMMb) de la família anti-TNF, però menys estudiada en els fàrmacs antagonistes del receptor d'interleucina-6 (anti-IL-6R). En la present tesi es planteja la hipòtesi que variacions genètiques en el gen del receptor de la interleucina-6 (IL6R) poden influir en la resposta al tractament o l'aparició de toxicitat en pacients amb AR tractats amb fàrmacs anti-IL-6R. Per a provar-ho, s'han dut a terme estudis retrospectius amb cohorts de pacients tractats amb dos fàrmacs anti-IL-6R: tocilizumab (TCZ) i sarilumab. Es van analitzar sis polimorfismes d'un sol nucleòtid (SNP, en anglès: Single Nucleotide Polymorphism) del gen IL6R i es van realitzar associacions estadístiques amb variables de resposta al tractament i d'aparició d'efectes adversos (EA). Les principals troballes mostren que el SNP rs4845625 s'associa a diferències clínicament significatives en variables de resposta al tractament en la cohort de pacients tractats amb TCZ i sarilumab. Les variants genètiques rs4329505 i rs11265618 mostren associació amb canvis de resposta al tractament únicament en la cohort de sarilumab. Tot i que la majoria de SNPs estudiats (rs2228145, rs4329505, rs11265618, rs4537545 i rs4845625) mostren alguna associació amb l'aparició dels EA estudiats, aquests no es tradueixen en EA clínicament significatius. Considerant el conjunt de troballes, el seu anàlisi i la discussió dels resultats amb la bibliografia actual, es proposa rs4845625 com un potencial biomarcador farmacogenètic per a predir la resposta al tractament amb fàrmacs anti-IL-6R en pacients amb AR.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune prevalente que se caracteriza por la afectación inflamatoria articular crónica que puede llevar a daños articulares irreversibles y disfunción. En las últimas décadas su tratamiento y evolución han cambiado drásticamente con la irrupción de las terapias avanzadas. Sin embargo, aún no existen biomarcadores aplicados en práctica clínica que permitan ofrecer una terapia personalizada. La farmacogenética en la AR es un campo prometedor explorado principalmente en el estudio de fármacos modificadores de la enfermedad convencionales (FAMMc) o biológicos (FAMMb) de la familia anti-TNF, pero menos estudiada en los fármacos antagonistas del receptor de interleucina-6 (anti-IL-6R). En la presente tesis se plantea la hipótesis de que variaciones genéticas en el gen del receptor de la interleucina-6 (IL6R) pueden influir en la respuesta al tratamiento o la aparición de toxicidad en pacientes con AR tratados con fármacos anti-IL-6R. Para probarlo, se han llevado a cabo estudios retrospectivos con cohortes de pacientes tratados con dos fármacos anti-IL-6R: tocilizumab (TCZ) y sarilumab. Se analizaron seis polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, en inglés: Single Nucleotide Polymorphism) del gen IL6R y se realizaron asociaciones estadísticas con variables de respuesta al tratamiento y de aparición de efectos adversos (EA). Los principales hallazgos muestran que el SNP rs4845625 se asocia a diferencias clínicamente significativas en variables de respuesta al tratamiento en la cohorte de pacientes tratados con TCZ y sarilumab. Las variantes genéticas rs4329505 y rs11265618 muestran asociación con cambios de respuesta al tratamiento únicamente en la cohorte de sarilumab. Aunque la mayoría de SNP estudiados (rs2228145, rs4329505, rs11265618, rs4537545 y rs4845625) muestran alguna asociación con la aparición de los EA estudiados, estos no se traducen en EA clínicamente significativos. Considerando el conjunto de hallazgos, su análisis y la discusión de los resultados con la bibliografía actual, se propone rs4845625 como un potencial biomarcador farmacogenético para predecir la respuesta al tratamiento con fármacos anti-IL-6R en pacientes con AR.

Rheumatoid arthritis (RA) is a prevalent autoimmune disease characterized by chronic inflammatory joint involvement that can lead to irreversible joint damage and dysfunction. In recent decades, its treatment and evolution have drastically changed with the emergence of advanced therapies. However, there are still no clinically useful biomarkers that allow for personalized therapy. Pharmacogenetics in RA is a promising field primarily explored in the study of conventional disease-modifying drugs (DMARDs) or biological DMARDs of the anti- TNF family but less studied in interleukin-6 inhibitors (anti-IL-6R). This thesis proposes the hypothesis that genetic variations in the interleukin-6 receptor gene (IL6R) may influence treatment response or the occurrence of toxicity in RA patients treated with anti-IL-6R drugs. To test this, retrospective studies were conducted with cohorts of patients treated with two anti-IL-6R: tocilizumab (TCZ) and sarilumab. The study of 6 single nucleotide polymorphisms (SNPs) of IL6R were carried out, and statistical associations with treatment response variables and adverse effects (AEs) were performed. The main findings show that the SNP rs4845625 is associated with clinically significant differences in treatment response variables in the cohort of patients treated with TCZ and sarilumab. The genetic variants rs4329505 and rs11265618 show an association with treatment response changes only in the sarilumab cohort. Although most of the studied SNPs (rs2228145, rs4329505, rs11265618, rs4537545, and rs4845625) show some association with the occurrence of the studied AEs, these do not translate into clinically significant AEs. Considering the set of findings, their analysis, and the discussion of the results with the current literature, rs4845625 is proposed as a potential pharmacogenetic biomarker to predict treatment response to anti-IL-6R drugs in RA patients.