Desenvolupament d'una plataforma genòmica per a la predicció de la resposta a la immunoteràpia i la determinació de mecanismes de resistència en pacients amb càncer

Abstract

El descobriment de la inmunoterapia ha suposat una revolució en el tractament del càncer, malgrat tot, una proporció alta de pacients continua sense respondre pel que la investigació de noves dianes terapéutiques no ha parat de créixer en els últims anys, el que es reflecteix en l'augment d'assajos fase 1 en aquest camp. Amb tot, en el moment actual existeixen pocs marcadors predictius de resposta al tractament amb inmunoterapia i en la majoria dels assaigs no es contempla cap biomarcador per guiar la inclusió dels pacients. La selecció de pacients i la monitorització prèvia a la resposta al tractament és per tant de particular interés per poder optimitzar el desenvolupament clínic d'aquests fàrmacs. La incorporació de la biopsia líquida, que permet estudiar l'ADN tumoral circulant (ctDNA) en el plasma dels pacients, ha demostrat tenir un alt valor a la clínica al mostrar una alta correlació amb el perfil mutacional del teixit tumoral, obtenint les mostres de manera mínimament invasiva. Recentment, s'estan avaluant altres aplicacions possibles de la biopsia líquida, entre elles el valor del ctDNA com a marcador pronòstic i predictiu de resposta a la inmunoterapia. En aquesta Tesi doctoral demostrem el valor pronòstic de la detecció de ctDNA mitjançant la seqüenciació a baixa cobertura del genoma complet, tant pel que fa a la supervivència global com a la supervivència lliure de progressió. Tanmateix posem de manifest el potencial valor predictiu de resposta a la inmunoterapia en assaigs clínics fase 1. Finalment, es confirma com la quantificació dels canvis de ctDNA durant el tractament i correlació amb la supervivència, resposta radiològica mesura per RECIST v1.1 i el benefici clínic dels pacientes. Totes aquestes troballes tenen rellevància científica i, el que és més important, la seva aplicabilitat a la pràctica clínica.

El descubrimiento de la inmunoterapia ha supuesto una revolución en el tratamiento del cáncer, sin embargo, una proporción alta de pacientes continua sin responder por lo que la investigación de nuevas dianas terapéuticas no ha parado de crecer en los últimos años, lo que se refleja en el aumento de los ensayos fase 1 en este campo. Sin embargo, en el momento actual existen pocos marcadores predictivos de respuesta al tratamiento con inmunoterapia y en la mayoría de los ensayos no se contempla ningún biomarcador para guiar la inclusión de los pacientes. La selección de pacientes y la monitorización precoz de respuesta al tratamiento es por tanto de particular interés para poder optimizar el desarrollo clínico de estos fármacos. La incorporación de la biopsia liquida, que permite estudiar el DNA tumoral circulante (ctDNA) en el plasma de los pacientes, ha demostrado tener un alto valor en la clínica al mostrar una alta correlación con el perfil mutacional del tejido tumoral, obteniéndose las muestras de manera mínimamente invasiva. Recientemente, se están evaluando otras posibles aplicaciones de la biopsia liquida, entre ellas el valor del ctDNA como marcador pronostico y predictivo de respuesta a la inmunoterapia. En esta Tesis doctoral demostramos el valor pronóstico de la detección de ctDNA mediante la secuenciación a baja cobertura del genoma completo, tanto con respecto a la supervivencia global como a la supervivencia libre de progresión. Asimismo, ponemos de manifiesto el potencial valor predictivo de respuesta a la inmunoterapia en ensayos clínicos fase 1. Finalmente, se confirma cómo la cuantificación de los cambios de ctDNA durante el tratamiento se correlaciona con la supervivencia, respuesta radiológica medida por RECIST v1.1 y el beneficio clínico de los pacientes. Todos estos hallazgos tienen relevancia científica y, lo que es más importante, su aplicabilidad en la práctica clínica.

The discovery of immunotherapy has caused a revolution in cancer treatment. However, a high proportion of patients still do not respond, leading to a continuous increase in the development of new therapeutic targets to harness the immune system, as reflected in the increase of the number of phase 1 clinical trials in this field. Currently, there are very few predictive biomarkers of response to immunotherapy, and in most trials, patients are included without any enrichment biomarker to guide treatment. Therefore, patient selection and early monitoring of treatment response are of particular interest to optimize the clinical development of these drugs. The development of liquid biopsy, which allows the study of circulating tumor DNA (ctDNA) in patients' plasma, has proven to be of high value in the clinic by showing a strong correlation with the mutational profile of tumor tissue in a minimally invasive manner. Recently, other possible applications of liquid biopsy are being evaluated, including the value of ctDNA as a prognostic and predictive biomarker of response to immunotherapy. In this Phd work we demonstrate the prognostic value of low-coverage whole-genome sequencing ctDNA detection for both overall survival and progression-free survival. Additionally, we observe the potential predictive value of response to immunotherapy in phase 1 clinical trials. Finally, we demonstrate how the quantification of ctDNA changes during treatment correlates with patients' survival, radiological response measured by RECIST v1.1, and clinical benefit. All these findings are scientifically relevant, but most importantly, they could be applicable in clinical practice.