Desarrollo de Formulaciones Pediátricas de Omeprazol

Abstract

[spa] La presente tesis doctoral propone el desarrollo de nuevas formulaciones pediátricas de omeprazol gastro-resistentes y con un perfil de liberación adecuado, ya que es un API ampliamente utilizado en población pediátrica para tratar alteraciones gastrointestinales. El principal reto de las formulaciones magistrales de omeprazol, comúnmente empleados en niños, es la falta de gastro-resistencia. Por lo tanto, se inicia la investigación con el desarrollo de pellets entéricos de omeprazol de 0,6 – 0,5 mm de diámetro, aplicando un diseño factorial completo. Se consigue un recubrimiento óptimo empleando dispersiones de recubrimiento acuosas. El microanálisis EDS de la composición elemental de los pellets inertes del experimento 4 muestra una homogeneidad de las capas de recubrimiento, en la evaluación de contenido del omeprazol se consigue un porcentaje del 100%, en el ensayo de gastro-resistencia un porcentaje del 95% y una liberación superior al 80%, cumpliendo las especificaciones de la Ph. Eur. y de la USP-NF. Los pellets entéricos de omeprazol desarrollados se utilizan para obtener dos formas farmacéuticas pediátricas de administración oral. Por una parte, se aplica la tecnología de impresión 3D por extrusión de semisólidos para elaborar gominolas medicinales personalizadas que sirvan como forma farmacéutica pediátrica innovadora de omeprazol. Se compara la impresión 3D de hidrogeles con omeprazol dispersado (F1) con hidrogeles cargados con pellets de omeprazol gastro-resistentes (F2). Ambas fórmulas presentan una reología adecuada, buena imprimibilidad y cumplen los ensayos de uniformidad de contenido y masa. Sin embargo, solo la F2 destaca como una estrategia eficaz para abordar el reto de desarrollar una formulación pediátrica con una elevada gastro- resistencia y un perfil de liberación adecuado. Por otra parte, se propone un diseño de experimentos para elaborar una suspensión pediátrica de omeprazol gastro-resistente. Se emplea un diseño factorial completo que abarca tres factores principales (Aerosil® R972, alcohol cetostearílico y Span 80), cada uno evaluado en dos niveles. Tras la optimización, se formula la suspensión F10 y se somete a un estudio de estabilidad de un mes. Los resultados del ensayo de disolución no alcanzan los estándares deseados, logrando solo una liberación del 22%. Como consecuencia, se idean ocho suspensiones adicionales utilizando vehículos oleosos hidrófilos y otros excipientes para mejorar el perfil de disolución. La suspensión F17 destaca por exhibir una liberación superior al 75% en 30 minutos, un tiempo de sedimentación lento y una resuspensión fácil. Los resultados sugieren que la formulación óptima para la administración de los pellets entéricos de omeprazol en suspensión consiste en Labrafil M 1944 CS, Span 80 y Aerosil® 200.

[cat] Aquesta tesi doctoral proposa el desenvolupament de noves formulacions pediàtriques d' omeprazole gastro-resistents i amb un perfil d' alliberament adequat, ja que és un API àmpliament utilitzat en població pediàtrica per tractar alteracions gastrointestinals. El principal repte de les formulacions magistrals d'omeprazole, comunament emprats en nens, és la falta de gastro-resistència. Per tant, s'inicia la recerca amb el desenvolupament de pellets entèrics d'omeprazole de 0,6 – 0,5 mm de diàmetre, aplicant un disseny factorial complet. S' aconsegueix un recobriment òptim emprant dispersions de recobriment aquoses. La microanàlisi EDS de la composició elemental dels pellets inerts de l' experiment 4 mostra una homogeneïtat de les capes de recobriment, en l' avaluació de contingut de l' omeprazole s' aconsegueix un percentatge del 100%, en l' assaig de gastro-resistència un percentatge del 95% i un alliberament superior al 80%, complint les especificacions de la Ph. Eur. i de la USP-NF. Els pellets entèrics d' omeprazole desenvolupats s' utilitzen per obtenir dues formes farmacèutiques pediàtriques d' administració oral. D' una banda, s' aplica la tecnologia d' impressió 3D per extrusió de semisòlids per elaborar gominoles medicinals personalitzades que serveixin com a forma farmacèutica pediàtrica innovadora d' omeprazole. Es compara la impressió 3D d'hidrogels amb omeprazole dispersat (F1) amb hidrogels carregats amb pellets d'omeprazole gastro-resistents (F2). Ambdues fórmules presenten una reologia adequada, bona imprimibilitat i compleixen els assaigs d' uniformitat de contingut i massa. Tanmateix, només la F2 destaca com una estratègia eficaç per abordar el repte de desenvolupar una formulació pediàtrica amb una elevada gastro- resistència i un perfil d' alliberament adequat. D' altra banda, es proposa un disseny d' experiments per elaborar una suspensió pediàtrica d' omeprazole gastro-resistent. S'empra un disseny factorial complet que abasta tres factors principals (Aerosil® R972, alcohol cetostearílic i Span 80), cadascun avaluat en dos nivells. Després de l'optimització, es formula la suspensió F10 i se sotmet a un estudi d'estabilitat d'un mes. Els resultats de l' assaig de dissolució no assoleixen els estàndards desitjats, aconseguint només un alliberament del 22%. Com a conseqüència, s' ideen vuit suspensions addicionals utilitzant vehicles oleosos hidròfils i altres excipients per millorar el perfil de dissolució. La suspensió F17 destaca per exhibir un alliberament superior al 75% en 30 minuts, un temps de sedimentació lent i una resuspensió fàcil. Els resultats suggereixen que la formulació òptima per a l' administració dels pellets entèrics d' omeprazole en suspensió consisteix en Labrafil M 1944 CS, Span 80 i Aerosil® 200.

[eng] This doctoral thesis proposes the development of new paediatric formulations of gastro- resistant omeprazole with an adequate release profile, given that it is a widely used API in the paediatric population to treat gastrointestinal disorders. The main challenge in omeprazole compounding formulas, commonly used in children, is the lack of gastro- resistance. Therefore, research begins with the development of 0,6 – 0,5 mm diameter omeprazole enteric pellets, applying a full factorial design. Optimal coating is achieved by employing aqueous coating dispersions. EDS microanalysis of the elemental composition of the inert pellets of experiment 4 shows homogeneity of the coating layers. In the evaluation of omeprazole content, a percentage of 100% is achieved, while in the gastro-resistance test a percentage of 95% is achieved, with a release of more than 80%, meeting the specifications of the Ph. Eur. and the USP-NF. The developed omeprazole enteric pellets are utilized to create two paediatric oral dosage forms. Firstly, semi-solid extrusion 3D printing technology is employed to produce customized medicated gummies, offering an innovative paediatric delivery method for omeprazole. Hydrogels with dispersed omeprazole (F1) are compared to those loaded with gastro-resistant omeprazole pellets (F2). While both formulations meet quality standards in terms of rheology, printability, and uniformity, only F2 effectively address the challenge of achieving high gastro-resistance and optimal release. Additionally, a design of experiments is proposed to develop a paediatric suspension of gastro-resistant omeprazole. Utilizing a full factorial design with three key factors (Aerosil® R972, ketostearyl alcohol and Span 80) at two levels each, the F10 suspension is optimized and subjected to a stability study. However, dissolution tests reveal only a 22% release rate, prompting the development of eight additional suspensions using hydrophilic oil vehicles and other excipients to enhance dissolution profiles. Among these, the F17 suspension stands out, achieving over 75% release within 30 minutes, with prolonged settling time and easy resuspension. Overall, the results suggest that the optimal formulation for administering omeprazole enteric pellets in suspension includes Labrafil M 1944 CS, Span 80 and Aerosil® 200.