Chiral tricyclic lactams as efficient enantiomeric scaffolds for the synthesis of cis-decahydroquinolines substituted on the carbocyclic ring. Total synthesis of Myrioneuron alkaloids

Abstract

[eng] The Myrioneuron alkaloids constitute a family of natural products found in East and South-East Asia. They feature a cis- or trans-decahydroquinoline (DHQ) as a common unit, attached to an oxazine, a diazine, or a cyclohexane ring, forming complex polycyclic ring systems. Despite exhibiting promising biological properties, their study has been hindered by the limited quantities available from natural sources. This thesis presents our advances on the exploration of new cyclocondensation reactions leading to tricyclic lactams bearing substituents at positions of the carbocyclic ring that were previously inaccessible by the group's established methodology. These studies have culminated in the synthesis of various Myrioneuron alkaloids. In the first chapter, the synthesis of cis-decahydroquinolines substituted on the carbocyclic ring is explored. Starting from racemic diastereomeric mixtures of dimethyl-2-oxocyclohexanepropionic acids the synthesis of both enantiomers of 7,8-, 6,8-, and 5,8-dimethyl-substituted cis-decahydroquinolines is reported. The procedure involves a dynamic kinetic asymmetric transformation in the cyclocondensation of the ketoacids with (R)-phenylglycinol to give in each case two major oxazoloquinolone lactams, which differ in the absolute configuration of all the stereogenic centers except that of the chiral inductor. A subsequent two-step stereoselective removal of the phenylethanol residue with simultaneous reduction of the lactam carbonyl afforded the enantiopure cis-decahydroquinolines in both enantiomeric series. The second chapter is centered on the total synthesis of (–)-schoberine B using the previously developed methodology. Firstly, the synthesis of a δ-ketoacid, bearing the appropriate functional groups for the synthesis of the alkaloid, is reported. Subsequently, the application of the aforementioned methodology with this compound allowed the obtention of two major lactams, that differ in the configuration of the four stereocenters on the decahydroquinoline moiety. From the above lactams, the removal of the chiral inductor, the introduction of a 2-piperidone ring, and the closure of the diazine ring completes the first enantioselective total synthesis of the Myrioneuron alkaloid (−)-schoberine B and its enantiomer (+)-schoberine B. In the third chapter, we assess the scope and limitations in the introduction of substituents at the C-7a and/or C-11 positions of simple (R)-phenylglycinol-derived oxazolo-DHQs. The reaction of this compound with various electrophiles allowed the regio- and stereoselective formation of various C-7a-subsituted oxazolo-DHQs bearing an all-carbon quaternary stereocenter. In a selected example, the regioselectivity of the process has been successfully modulated leading to the obtention of an 11-hydroxymethyl-substituted oxazolo-DHQ. A subsequent two-step stereoselective removal of the phenylethanol moiety afforded various C-4a and C-8 substituted cis-DHQs. Using this methodology, the most efficient enantioselective synthesis of (+)-myrioxazine A has been achieved.

[cat] Els alcaloides de Myrioneuron són una família de productes naturals que es troben a plantes de l’Est i Sud-est asiàtic. Aquests estan caracteritzats per un anell de cis- o trans-decahidroquinolina (DHQ) unit a una oxazina, diazina o anell de ciclohexà. Malgrat les seves prometedores propietats biològiques, l'estudi d'aquests alcaloides es veu limitat per les quantitats mínimes en què són obtinguts de fonts naturals. El primer capítol d’aquesta tesi explora la síntesi de cis-decahidroquinolines amb substituents a l'anell carbocíclic. A partir de barreges diastereomèriques de cetoàcids dimetilats, s’aconsegueix la síntesi de 7,8-, 6,8- i 5,8-dimetil cis-decahidroquinolines. Aquest procediment implica una reacció de ciclocondensació entre els cetoàcids i un aminoalcohol quiral que dona lloc a l’obtenció estereoselectiva de dos lactams que difereixen en la configuració absoluta de tots els centres estereogènics de l’anell de DHQ. L’eliminació estereoselectiva del fragment de feniletanol de l’inductor quiral ha permès l’obtenció de les corresponents cis-decahidroquinolines de manera enantiopura. El segon capítol se centra en la síntesi total de la (–)-schoberina B fent ús de la metodologia prèviament desenvolupada. Primerament, es duu a terme la síntesi d’un cetoàcid amb els grups funcionals adients per la síntesi. Seguidament, es fa ús de la metodologia desenvolupada al capítol anterior amb aquest cetoàcid. Aquest procés permet l’obtenció estereoselectiva de dos lactams els quals, difereixen en la configuració dels quatre centres estereogènics del nucli decahidroquinolínic. A partir d'aquests lactams, es procedeix a l’eliminació de l’inductor quiral, la introducció d'un anell de 2-piperidona i el tancament de l'anell de diazina per així, completar la primera síntesi total enantioselectiva de l'alcaloide (–)-schoberina B i el seu enantiòmer (+)-schoberina B. En el tercer capítol, s’ha avaluat l'abast i les limitacions en la introducció de substituents a les posicions C-7a i/o C-11 d’hemiaminals tricíclics derivats del (R)-fenilglicinol. La reacció d'aquests compostos amb diversos electròfils ha permès la formació regio- i estereoselectiva de diversos hemiaminals substituïts amb un estereocentre quaternari a la posició 7a. En un cas concret, la regioselectivitat del procés s'ha pogut modular amb èxit, donant lloc a l'obtenció d'un hemiaminal tricíclic substituït a la posició 11. L’eliminació estereoselectiva en dues etapes del residu de feniletanol ha proporcionat diverses cis-DHQ substituïdes a C-4a i C-8. Mitjançant aquesta metodologia, s'ha aconseguit la síntesi enantioselectiva més eficient de la (+)-mirioxazina A.