Noves vies de síntesi d'alcaloides marins del grup de les piridoacridines

Abstract

[cat] En els darrers anys, s'ha aïllat una gran varietat de productes naturals marins. D'entre ells, els alcaloides han estat objecte d'una rellevant atenció tant per la seva significativa activitat biològica com per l'interès que desvetllen les seves estructures desconegudes en el regne vegetal.

Així, s'estudià el grup d'alcaloides policíclics aromàtics dins del qual s'inclou una sèrie de compostos que, com a tret distintiu, integren en la seva estructura el sistema tetracíclic de pirido[2,3,4-W]acridina. L'any 1983 es caracteritzà el primer alcaloide d'aquest tipus, l'amfimedina, i des de llavors se n'han descrit més de 40.

Aquests productes s'han aïllat d'invertebrats marins pertanyents a diferents grups: esponges (fílum Porifera), tunicats (Urochordata, que inclou la classe dels ascidis), una anemona ( Cnidaria) i un prosobranc ( Mollusca). Per tal d'explicar aquest fet i tenint en compte que el creuament de metabòlits secundaris marins entre fílums diferents és poc freqüent, s'han proposat dues hipòtesis. En l'una es postula que l'origen d'aquests productes naturals són els microorganismes marins que estan en simbiosi amb invertebrats dels diferents grups. En canvi, l'altra defensa que aquests productes són generats pel propi hoste a partir d'aminoàcids aromàtics presents al metabolisme de la majoria d'organismes marins.

Les piridoacridines són d'interès no només per la seva estructura inèdita, sinó també per les marcades activitats biològiques i farmacològiques que presenten: algunes actuen com a importants inductors de la sortida de Ca2+ del reticle sarcoplasmàtic, mentre que d'altres es caracteritzen per ser citotòxiques, antivíriques, antifúngiques o antimicrobianes.

L'aproximació sintètica seguida en el nostre grup d'investigació per a la preparació de l'ascididemina gira entorn d'una quinona tetracíclica sintetitzada a partir d'una una 4-quinolona i que pressuposa la formació de l'anell E en les últimes etapes sintètiques.

L'objectiu fonamental d'aquesta Tesi Doctoral ha estat completar els estudis sintètics anteriors encaminats a la preparació de l'ascididemina i la kuanoniamina i, alhora, en col·laboració amb l'Institut Bio Mar S. A., valorar farmacològicament els intermedis sintètics preparats.

Amb els precedents exposats, els objectius concrets han estat: (a) Ampliar els anteriors treballs de formació de sistemes tetracíclics amb la preparació de la tiazoIo[4,5-b]acridina-4,5,11-triona precursora potencial de les kuanoniamines. Aquests estudis encaminats a la síntesi d'alcaloides amb l'anell de tiazole es descriuen en el segon capítol de la present Memòria. (b) Estudiar la formació de l'anell nitrogenat E (tercer capítol d'aquesta Memòria) i preparar els productes naturals (quart capítol). (c) Valorar farmacològicament els intermedis sintètics obtinguts i els productes finals. L'anàlisi d'aquesta valoració es desenvolupa al capítol cinquè d'aquesta Tesi Doctoral.