Study of the effects of PPAR-β/δ activators in the treatment of MASH

Abstract

[eng] Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), formerly known as nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), is the most common chronic liver disease around the world, affecting more than 30% of the global population. MASLD ranges from isolated lipid accumulation or steatosis to its active inflammatory form, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). MASH is a serious progressive liver disease in which liver inflammation may lead to liver fibrosis and liver dysfunction over time. MASH is often associated with other health problems [e.g. hypertension and type 2 diabetes mellitus (T2DM)] and is a leading cause of liver- related mortality. The increasing burden of MASH on global health systems has created an urgent need to develop effective and safe treatments. In this regard, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-β/δ agonists have been proven to be effective in attenuating the progression of MASLD by ameliorating insulin resistance (IR), reducing lipogenesis, and alleviating inflammation and endoplasmic reticulum (ER) stress. However, the role of PPAR-β/δ in hepatic fibrosis remains controversial. In the present thesis, we show that two PPAR-β/δ agonists, elafibranor and GW501516, prevented glucose intolerance and IR and reduced collagen accumulation in the liver of MASH mice. Surprisingly, elafibranor, a dual PPAR-α/-β/δ agonist, increased the levels of the EMT-promoting protein S100A4 via PPAR-β/δ activation, as confirmed in liver cells. Additionally, it decreased the levels of ASB2, a protein promoting S100A4 degradation. Conversely, GW501516, a specific PPAR-β/δ ligand, inhibited TGF-β1-induced HSC activation by reducing the suppressor of mothers against decapentaplegic (SMAD)3, as well as the levels of the SMAD3 co-activator p300 via AMP-activated protein kinase (AMPK) activation and the subsequent inhibition of extracellular signal-regulated kinase-1/2 (ERK1/2). Overall, these findings reveal novel mechanisms underlying the therapeutic effects of PPAR-β/δ agonists in liver diseases.

[cat] La malaltia hepàtica esteatosa associada a la disfunció metabòlica (MASLD), abans coneguda com a malaltia hepàtica grassa no alcohòlica (NAFLD), és la malaltia hepàtica crònica més comuna a tot el món, afectant més del 30% de la població mundial. MASLD va des de l'acumulació de lípids aïllats o esteatosi fins a la seva forma inflamatòria activa, l'esteatohepatitis associada a la disfunció metabòlica (MASH). MASH és una malaltia hepàtica progressiva greu en la qual la inflamació hepàtica pot provocar fibrosi hepàtica i disfunció hepàtica amb el pas del temps. La MASH sovint s'associa amb altres problemes de salut [per exemple, hipertensió i diabetis mellitus tipus 2 (DM2)] i és una de les principals causes de mortalitat relacionada amb el fetge. La creixent càrrega de MASH sobre els sistemes de salut globals ha creat una necessitat urgent de desenvolupar tractaments efectius i segurs. En aquest sentit, s'ha demostrat que els agonistes del receptor activat per proliferadors de peroxisomes (PPAR)-β/δ són efectius per atenuar la progressió de MASLD millorant la resistència a la insulina (IR), reduint la lipogènesi i alleujant la inflamació i l'estrès del reticle endoplasmàtic (RE). No obstant això, el paper de PPAR-β/δ en la fibrosi hepàtica segueix sent controvertit. En la present tesi, mostrem que dos agonistes PPAR-β/δ, elafibranor i GW501516, van prevenir la intolerància a la glucosa i la IR i van reduir l'acumulació de col·lagen al fetge de ratolins MASH. Sorprenentment, elafibranor, un agonista dual de PPAR-α/-β/δ, va augmentar els nivells de la proteïna S100A4 promotora de l'EMT mitjançant l'activació de PPAR-β/δ, com es va confirmar en les cèl·lules hepàtiques. A més, va disminuir els nivells d'ASB2, una proteïna que promou la degradació de S100A4. Per contra, GW501516, un lligand PPAR-β/δ específic, va inhibir l'activació de HSC induïda per TGF-β1 reduint el supressor de les mares contra decapentaplègic (SMAD)3, així com els nivells del coactivador SMAD3 p300 mitjançant l'activació de la proteïna cinasa activada per AMP (AMPK) i la posterior inhibició de la quinasa-1/2 regulada pel senyal extracel·lular (ERK1/2). En general, aquestes troballes revelen nous mecanismes subjacents als efectes terapèutics dels agonistes PPAR-β/δ en malalties hepàtiques.