Transcranial diffuse optical measurements of pulsatility derived parameters for neuromonitoring applications

Abstract

(English) Diffuse optics are non-invasive and continuous techniques using near-infrared light which allow for comfortable bed-site monitoring of microvascular cerebral hemodynamics, oxygenation and metabolism. Here, diffuse correlation spectroscopy (DCS) to measure microvascular cerebral blood flow (CBF) and time-resolved near-infrared spectroscopy (TR-NIRS) to measure microvascular blood oxygenation are at the center stage. In particular, this work has contributed to the development of fast CBF measurements (=10 Hz) resolving the pulsatile fluctuations due to the cardiac cycle. These signals were exploited to calculate various parameters related to intracranial pressure (ICP), vascular properties and cerebral autoregulation (CA) which are posed as novel new biomarkers for different pathologies.

New devices that I have developed set new standards in the group and were replicated several times paving the way for future multi-center studies using same devices. I have utilized said devices employed for neuro-monitoring traumatic brain injury (TBI) and acute ischemic stroke patients at collaborating hospitals.

In case of TBI patients and patients with other complex neuropathologies, invasive (probe implanted in the brain tissue through a burr hole in the skull) ICP monitoring is an important tool for patient management. Its invasiveness limits its utility and, here, I present a new approach using new machine learning based on pulsatile CBF to measure ICP non-invasively. My pilot studies show that that method can be both accurate (bias ~0 mmHg) and precise (limits of agreement: <±5 mmHg) in a proof-of-concept and have paved the way towards larger cohorts. In the future, this may open new scenarios and provide clinicians crucial information even in non-critical care patients.

Furthermore, pulsatile CBF allowed me to derive ICP surrogate variables that reflect the health of the cerebral vasculature such as the pulsatility index (PI), the critical closing pressure (CrCP) and the resistance area product (RAP). New algorithms were developed and applied to different populations. An exploratory study on acute ischemic stroke patients revealed that these parameters may serve as potential biomarkers for disease and may help to better understand and explain the physiology.

Another aspect, targeted in this thesis is related to CA, a mechanism to protect the brain by keeping CBF constant despite changes in the pressure. However, this mechanism may be impaired in TBI and stroke and put the brain at risk of ischemia. Ideally, a non-invasive method monitoring its status is desired. For this purpose, the DCS autoregulation index (CBFx) was introduced and validated in the TBI patients. This index was also applied to the stroke population and compared to healthy subjects confirming impaired CA in TBI and stroke on a group level. If this is taken to the level of an individual this may have implications for personalized treatment of the patients.

As a side note, COVID-19 and widespread face mask wearing posed questions and challenges for us which I have addressed by a study of cerebral and systemic physiological response to mask wearing showing that while there are significant changes, they are well within the changes during daily activities demonstrating its safety while highlighting the need for care in special scenarios (patient groups, neuroimaging studies).

Taken all together, my contributions in this thesis have provided the hardware and algorithmic basis for new neuromonitoring tools and methods while my studies have shown that these parameters may be useful in personalized treatment of the patients and improve their outcome.

(Español) La óptica difusa consiste en técnicas continuas y no invasivas, que utilizan luz infrarroja cercana, permitiendo una cómoda monitorización en camilla de la hemodinámica, la oxigenación y el metabolismo cerebro-microvascular. Juegan un papel central la espectroscopía de correlación difusa (DCS), para medir el flujo sanguíneo cerebro-microvascular (FSC), y la espectroscopía de resolución temporal en el infrarrojo cercano (TR-NIRS), para medir la oxigenación microvascular de la sangre. En la tesis se ha contribuido al desarrollo de mediciones rápidas del FSC (=10 Hz), solventando las fluctuaciones pulsátiles debidas al ciclo cardíaco. Estas señales se aprovecharon para calcular diversos parámetros relacionados con la presión intracraneal (PIC), las propiedades vasculares y la autorregulación cerebral (AC), todos ellos novedosos biomarcadores para diferentes patologías.

Los nuevos dispositivos que he desarrollado establecieron nuevos estándares en el grupo y fueron reproducidos varias veces, facilitando el camino en futuros estudios. Dichos dispositivos son empleados en hospitales colaboradores para el seguimiento neurológico de pacientes con traumatismo craneoencefálico (TCE) y en pacientes con ictus (accidente cerebrovascular isquémico agudo).

En el tratamiento de pacientes con TCE y con otras neuropatologías complejas, la monitorización invasiva de la PIC (sonda implantada en el tejido cerebral a través de un orificio de trépano en el cráneo) es una herramienta importante. Sin embargo, su invasividad limita su utilidad, por ello presento un enfoque que utiliza un nuevo método de aprendizaje automático basado en FSC pulsátil para medir la PIC de forma no invasiva. Mis estudios piloto muestran que ese método puede ser exacto (sesgo ~0 mmHg) y preciso (límites de acuerdo: <±5 mmHg) en una prueba de concepto y preparan el camino para cohortes más grandes. En el futuro, esto puede establecer nuevos escenarios y proporcionar a los médicos información crucial, incluso en pacientes que no se encuentran en cuidados críticos.

Además, el FSC pulsátil me permitió derivar variables sustitutas de PIC que reflejan la salud de la vasculatura cerebral, como el índice de pulsatilidad (IP), la presión de cierre crítica (CrCP) y el producto del área de resistencia (RAP). Se desarrollaron y aplicaron algoritmos a diferentes poblaciones. Un estudio exploratorio en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo reveló que estos parámetros pueden servir como posibles biomarcadores de la enfermedad y ayudar a comprender mejor la fisiología.

Otro aspecto tratado está relacionado con la AC, es un mecanismo para proteger el cerebro manteniendo constante el FSC a pesar de cambios en la presión. Sin embargo, este mecanismo puede verse afectado en TCE e ictus, poniendo el cerebro en riesgo de isquemia. Lo ideal sería un método no invasivo que controle su estado. Para ello se introdujo y validó el índice de autorregulación DCS (CBFx) en los pacientes con TCE. También se aplicó a la población de accidentes cerebrovasculares y se comparó con sujetos sanos que confirmaron AC alterada en TCE y accidente cerebrovascular, a nivel de grupo. Al nivel individual, esto puede ayudar en el tratamiento personalizado de los pacientes.

Como anexo, el COVID-19 y el uso generalizado de mascarillas plantearon preguntas que he abordado mediante un estudio de la respuesta fisiológica cerebral y sistémica al uso de mascarillas. Mostrando que, si bien hay cambios significativos, están dentro de los que ocurren durante actividades diarias, demostrando su seguridad y resaltando la necesidad de cuidados en casos especiales (grupos de pacientes, estudios de neuroimagen).

En conclusión, mis contribuciones han proporcionado el hardware y la base algorítmica para nuevas herramientas y métodos de neuromonitorización, además mis estudios demuestran que estos parámetros pueden ser útiles en el tratamiento personalizado de los pacientes y mejora de sus resultados.