Fully exploiting SNP arrays to uncover underlying genomic variation for health association studies

Abstract

Els polimorfismes de nucleòtid únic (SNPs, per les seves sigles en anglès) són la pedra angular de la variació genòmica, però per si sols no poden explicar tot l'espectre de diferències fenotípiques que existeixen entre els humans. Tot i així, quan s'analitzen amb les eines adients, els SNPs poden ser fonamentals per detectar diferents tipus de variació genòmica subjacent. L'objectiu d'aquesta tesi és demostrar el potencial que tenen les dades d'arrays de SNPs per generar nous coneixements sobre el rol de la variació genòmica complexa en estudis de salut humana. Inicialment, vam dur a terme una revisió de diverses eines de programari dissenyades per a aquest propòsit. Posteriorment, vam aplicar cinc d'aquestes eines en estudis de recerca, generant nous coneixements sobre l'impacte de la variació genòmica complexa en la salut infantil i les conseqüències de la COVID-19. La nostra investigació sobre la salut infantil va identificar dues variacions en el número de còpies (CNVs) que influeixen en el metabolisme de la desintoxicació dels ftalats, així com dos loci on la presència de segments d’homozigosi (ROHs) s'associa amb l'índex ponderal i dos més relacionats amb la capacitat de concentració. En el context de la COVID-19, vam descobrir quatre loci de risc relacionats amb la presència de ROH i vam demostrar que ROHs, alteracions cromosòmiques en mosaic (mCAs) i la pèrdua del cromosoma Y (LOY) contribueixen al biaix de gènere observat en la gravetat i mortalitat de la malaltia. Al final d'aquesta tesi, documentem el nostre treball en sportòmica, començant amb la investigació bàsica d’SNPs i seguint amb l'aplicació dels nostres coneixements sobre la variació genòmica en diferents scores de risc poligènic (PRSs). Finalment, culminem amb la translació d'aquesta recerca en aplicacions pràctiques, tant per a atletes d'elit com per a amateurs.

Los polimorfismos de nucleótido único (SNPs, por sus siglas en inglés) son la piedra angular de la variación genómica, pero por sí solos no pueden explicar todo el espectro de diferencias fenotípicas que existen entre los humanos. Sin embargo, cuando se analizan con las herramientas adecuadas, los SNPs pueden ser fundamentales para detectar distintos tipos de variación genómica subyacente. El objetivo de esta tesis es demostrar el potencial que tienen los datos de arrays de SNPs para generar nuevos conocimientos sobre el rol de la variación genómica compleja en estudios de salud humana. Inicialmente, llevamos a cabo una revisión de varias herramientas de software diseñadas para este propósito. Posteriormente, aplicamos cinco de ellas en estudios de investigación, generando nuevos conocimientos sobre el impacto de la variación genómica complejas en la salud infantil y las consecuencias del COVID-19. Nuestra investigación sobre la salud infantil identificó dos variantes en el número de copias (CNVs) que influyen en el metabolismo de la desintoxicación de los ftalatos, así como dos loci donde la presencia de segmentos de homocigosis (ROH) se asocia con el índice ponderal y otros dos relacionados con la capacidad de concentración. En el contexto del COVID-19, descubrimos cuatro loci de riesgo relacionados con la presencia de ROH y demostramos que ROHs, alteraciones cromosómicas en mosaicismo (mCAs) y la pérdida del cromosoma Y (LOY) contribuyen al sesgo de género observado en la gravedad y mortalidad de la enfermedad. Al final de esta tesis, documentamos nuestro trabajo en sportómica, empezando con la investigación básica de SNPs y siguiendo con la aplicación de nuestros conocimientos sobre la variación genómica en distintos scores de riesgo poligénico (PRSs). Finalmente, culminamos con la translación de esta investigación en aplicaciones prácticas, tanto para atletas de élite como para amateurs.

Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are the cornerstone of genomic variation, yet they alone cannot account for the entire spectrum of phenotypic differences among humans. However, when analyzed with the appropriate tools, SNPs can be instrumental in detecting underlying genomic variations. This thesis aims to showcase the potential of SNP array data in generating meaningful insights into complex genomic variation for human health studies. Initially, we reviewed a variety of software tools designed for this purpose. We then applied five of these tools in research studies, producing novel scientific knowledge about the impact of complex genomic variations on children's health and COVID-19 outcomes. Our research on children's health identified two copy number variations (CNVs) that influence phthalate detoxification metabolism, as well as two loci where the presence of runs of homozygosity (ROH) associated with ponderal index and two others linked to attentiveness. In the context of COVID-19, we discovered four risk loci related to the presence of ROH and demonstrated that ROH, mosaic chromosome alterations (mCAs), and loss of Y chromosome (LOY) contribute to the sex-biased severity and mortality of the disease. At the end of this thesis, we document our work in sportomics, starting with basic SNP research and following with the application of our knowledge on genomic variation in several polygenic risk scores (PRSs). Finally, we culminate with the translation of this research into practical applications for both elite and amateur athletes.