Papel del biomarcador genético urinario Xpert Bladder Cancer Monitor® en el seguimiento del tumor vesical no músculo invasivo

Abstract

El carcinoma vesical és la setena neoplàsia més freqüent en humans, i és causa d'un important consum de recursos econòmics. La seva elevada taxa de recurrències el converteix en un dels tumors més prevalents. Tres de cada quatre tumors vesicals són diagnosticats en estadi no múscul invasiu. En aquest context, les guies de l'Associació Europea d'Urologia (EAU) recomanen un seguiment rigorós i adaptat a grups de risc de recurrència i progressió específics, utilitzant cistoscòpies i citologies d'orina seriades. No obstant això, la cistoscòpia és un mètode invasiu i incòmode per al pacient, que comporta riscos i una significativa afectació de la seva qualitat de vida, sent aquesta una important causa de pèrdua de seguiment. En els últims anys, s'ha produït un increment exponencial en la investigació d'alternatives més sensibles i menys invasives en el seguiment d'aquests tumors. En aquest sentit, els biomarcadors urinaris, especialment aquells basats en material genètic, han sorgit com una possible alternativa al gold standard de seguiment. L'estudi pretén avaluar si la quantificació en orina de micció espontània d'un biomarcador genètic pot constituir una alternativa no invasiva al seguiment convencional del tumor vesical no múscul invasiu (TVNMI), actualment basat en la realització seriada de cistoscòpia flexible i citologia urinària per rentat vesical. L'objectiu principal de l'estudi és establir el paper de la determinació d'un biomarcador genètic en orina de micció espontània en el context del seguiment del TVNMI. Els objectius secundaris són realitzar una revisió sistemàtica de la literatura per analitzar el posicionament actual dels biomarcadors genètics urinaris en el context del seguiment del TVNMI i seleccionar el més apropiat entre ells per realitzar un estudi prospectiu, comparar l'eficàcia clínica del biomarcador genètic seleccionat amb el mètode estàndard de seguiment del TVNMI, basat en cistoscòpia flexible i la citologia urinària per rentat vesical, avaluar punts de tall alternatius al proposat pel fabricant, que permetin adequar la seva sensibilitat i especificitat a l'escenari clínic més segur en el seguiment dels TVNMI, i avaluar l'efecte anticipatori del biomarcador genètic seleccionat en el diagnòstic anticipat de les recurrències del TVNMI. La revisió sistemàtica de la literatura va revelar l'existència de diversos biomarcadors basats en DNA que analitzaven diferents mutacions gèniques, alteracions de microsatèl·lits i alteracions epigenètiques. D'altra banda, es van trobar cinc articles de biomarcadors basats en la detecció d'RNA. En termes generals, els biomarcadors actuals van exhibir valors predictius negatius superiors al 90%, sent fins i tot més elevats en el subgrup de biomarcadors basats en RNA. Es va evidenciar que el marcador XBM presentava un bon perfil d'eficàcia, encara que amb un desenvolupament clínic limitat. En el nostre segon article, vam obtenir una sensibilitat, especificitat i VPN de 69.4%, 68.8% i 93.0%, respectivament. En el cas dels tumors d'alt grau (AG), aquests valors van ser del 63.6%, 65.1% i 96.2%, respectivament. En l'anàlisi multivariant, XBM no va poder, per si sol, predir de manera significativa el risc de recurrència. Durant el seguiment anual després de la determinació de XBM, en els pacients amb resultat fals positiu (biomarcador positiu i resultats negatius de cistoscòpia i citologia) es va evidenciar un risc de recurrència superior respecte a aquells amb biomarcador, cistoscòpia i citologia negatius. Finalment, la modificació del punt de tall proposat pel fabricant del biomarcador a 0.1294, va aconseguir obtenir una sensibilitat del 96.3%, amb un VPN del 92.1%, disminuint la seva especificitat a un 13.7%. Xpert Bladder Cancer Monitor® és un biomarcador genètic que es quantifica en orina obtinguda en micció espontània, candidat a ser comparat amb l'estàndard de seguiment actual del TVNMI, basat en cistoscòpia i citologia urinària per rentat vesical.

El carcinoma vesical es la séptima neoplasia más frecuente en humanos, y es causa de un importante consumo de recursos económicos. Su elevada tasa de recurrencias lo convierte en uno de los tumores más prevalentes. Tres de cada cuatro tumores vesicales son diagnosticados en estadio no músculo invasivo. En este contexto, las guías de la Asociación Europea de Urología (EAU) recomiendan un seguimiento riguroso y adaptado a grupos de riesgo de recurrencia y progresión específicos, utilizando cistoscopias y citologías de orina seriadas. No obstante, la cistoscopia es un método invasivo e incómodo para el paciente, que conlleva riesgos y una significativa afectación de su calidad de vida, siendo ésta una importante causa de pérdida de seguimiento. En los últimos año años se ha producido un incremento exponencial en la investigación de alternativas más sensibles y menos invasivas en el seguimiento de estos tumores. En este sentido, los biomarcadores urinarios, especialmente aquellos basados en material genético, han surgido como una posible alternativa al gold estándar de seguimiento. El estudio pretende evaluar si la cuantificación en orina de micción espontanea de un biomarcador genético puede constituir una alternativa no invasiva al seguimiento convencional de seguimiento del tumor vesical no músculo invasivo (TVNMI), actualmente basado en la realización seriada de cistoscopia flexible y citología urinaria por lavado vesical. El objetivo principal del estudio es establecer el papel de la determinación de un biomarcador genético en orina de micción espontanea en el contexto del seguimiento del TVNMI. Los objetivos secundarios son realizar una revisión sistemática de la literatura para analizar el posicionamiento actual de los biomarcadores genéticos urinarios en el contexto del seguimiento del TVNMI y seleccionar el más apropiado entre ellos para realizar un estudio prospectivo, comparar la eficacia clínica del biomarcador genético seleccionado con el método estándar de seguimiento del TVNMI, basado en cistoscopia flexible y la citología urinaria por lavado vesical, evaluar puntos de corte alternativos al propuesto por el fabricante, que permitan adecuar su sensibilidad y especificidad al escenario clínico más seguro en el seguimiento de los TVNMI y evaluar el efecto anticipatorio del biomarcador genético seleccionado en el diagnóstico anticipado de las recurrencias del TVNMI. La revisión sistemática de la literatura reveló la existencia de diversos biomarcadores basados en DNA que analizaban diferentes mutaciones génicas, alteraciones de microsatélites y alteraciones epigenéticas. Por otro lado, se encontraron cinco artículos de biomarcadores basados en la detección de RNA. En términos generales, los biomarcadores actuales exhibieron valores predictivos negativos superiores al 90%, siendo incluso más elevados en el subgrupo de biomarcadores basados en RNA. Se evidenció que el marcador XBM presentaba un buen perfil de eficacia, aunque con un desarrollo clínico limitado. En nuestro segundo artículo, obtuvimos una sensibilidad, especificidad y VPN de 69.4, 68.8 y 93.0%, respectivamente. En el caso de los tumores de alto grado (AG), dichos valores fueron del 63.6, 65.1 y 96.2%, respectivamente. En el análisis multivariante, XBM no pudo, por sí solo, predecir de manera significativa el riesgo de recurrencia. Durante el seguimiento anual después de la determinación de XBM, en los pacientes con resultado falso positivo (biomarcador positivo y resultados negativos de cistoscopia y citología) se evidenció un riesgo de recurrencia superior respecto a aquellos con biomarcador, cistoscopia y citología negativos. Finalmente, la modificación del punto de corte propuesto por el fabricante del biomarcador a 0.1294, logró obtener una sensibilidad de 96.3%, con un VPN de 92.1%, disminuyendo su especificidad a un 13.7%.Xpert Bladder Cancer Monitor® es un biomarcador genético que se cuantifica en orina obtenida en micción espontanea, candidato a ser comparado con el estándar de seguimiento actual del TVNMI, basado en cistoscopia y citología

Bladder carcinoma is the seventh most common neoplasm in humans and is a significant cause of economic resource consumption. Its high recurrence rate makes it one of the most prevalent tumors. Three out of four bladder tumors are diagnosed at a non-muscle invasive stage. In this context, the European Association of Urology (EAU) Guidelines recommend rigorous follow-up, adapted to specific risk groups for recurrence and progression, using serial cystoscopies and urine cytologies. However, cystoscopy is an invasive and uncomfortable method for the patient, which carries risks and significantly affects their quality of life, making it a major cause of follow-up loss. In recent years, there has been an exponential increase in research into more sensitive and less invasive alternatives for the follow-up of these tumors. In this regard, urinary biomarkers, especially those based on genetic material, have emerged as a possible alternative to the gold standard for follow-up. The study aims to evaluate whether the quantification of a genetic biomarker in spontaneously voided urine could serve as a non-invasive alternative to conventional follow-up for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC), currently based on serial flexible cystoscopy and urinary bladder wash cytology. The primary objective of the study is to establish the role of determining a genetic biomarker in spontaneously voided urine in the context of NMIBC follow-up. The secondary objectives are to conduct a systematic review of the literature to analyze the current positioning of urinary genetic biomarkers in the context of NMIBC follow-up and select the most appropriate one among them for a prospective study, compare the clinical efficacy of the selected genetic biomarker with the standard NMIBC follow-up method, based on flexible cystoscopy and urinary bladder wash cytology, evaluate alternative cut-off points to those proposed by the manufacturer, which allow sensitivity and specificity to be adjusted to the safest clinical scenario in NMIBC follow-up, and assess the anticipatory effect of the selected genetic biomarker in the early diagnosis of NMIBC recurrences. The systematic literature review revealed the existence of various DNA-based biomarkers analyzing different genetic mutations, microsatellite alterations, and epigenetic changes. On the other hand, five articles on biomarkers based on RNA detection were found. In general, current biomarkers exhibited negative predictive values above 90%, being even higher in the RNA-based biomarker subgroup. It was shown that the XBM marker had a good efficacy profile, although with limited clinical development. In our second article, we obtained a sensitivity, specificity, and NPV of 69.4%, 68.8%, and 93.0%, respectively. For high-grade (HG) tumors, these values were 63.6%, 65.1%, and 96.2%, respectively. In the multivariate analysis, XBM alone could not significantly predict the risk of recurrence. During the annual follow-up after XBM determination, patients with a false-positive result (positive biomarker and negative cystoscopy and cytology results) showed a higher risk of recurrence compared to those with negative biomarker, cystoscopy, and cytology results. Finally, modifying the cut-off point proposed by the biomarker manufacturer to 0.1294 achieved a sensitivity of 96.3% and an NPV of 92.1%, reducing its specificity to 13.7%. Xpert Bladder Cancer Monitor® is a genetic biomarker quantified in spontaneously voided urine, a candidate to be compared with the current standard NMIBC follow-up, based on cystoscopy and urinary bladder wash cytology.