Exploring extracellular small RNAs as potential early biomarkers and mediators in the pathogenesis of Huntington’s disease

Abstract

[eng] Huntington's disease (HD) is a dominantly inherited neurodegenerative disorder caused by an expansion of CAG triplets in the huntingtin gene (HTT). The main neuropathological signs of HD include the presence of cytoplasmic aggregates of the protein produced by mutated HTT (mHTT), massive loss of medium spiny neurons in the striatum, and cortical degeneration. In current clinical practice, symptomatic patients are diagnosed based on the appearance of a complex constellation of clinical symptoms, including progressive motor abnormalities, neuropsychiatric disorders, early cognitive impairment, and dementia, among others. However, genetic analysis allows the use of predictive tests to identify carriers of the genetic mutation in presymptomatic phases, who may present progressive brain changes and alterations in cognitive performance long before the diagnosis of the disease characterized by the appearance of motor symptoms. Current treatments for HD only provide symptomatic relief, and the most recent results from clinical trials investigating gene therapies have not shown significant efficacy so far. Combining predictive genetic testing with novel molecular biomarkers at early stages could help improve clinical trial design for HD, by selecting the most appropriate patients, stratification of patients for interventions, monitoring response to treatment, and improving the efficiency of new clinical trials.

[spa] La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo hereditario dominante causado por una expansión de los trillizos CAG en el gen de la huntingtina (HTT). Los principales signos neuropatológicos de la EH incluyen la presencia de agregados citoplasmáticos de la proteína producida por HTT mutada (mHTT), pérdida masiva de neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado y degeneración cortical. En la práctica clínica actual, los pacientes sintomáticos se diagnostican a partir de la aparición de una compleja constelación de síntomas clínicos, que incluyen anomalías motoras progresivas, trastornos neuropsiquiátricos, deterioro cognitivo temprano y demencia, entre otros. Sin embargo, el análisis genético permite el uso de pruebas predictivas para identificar portadores de la mutación genética en fases presintomáticas, que pueden presentar cambios cerebrales progresivos y alteraciones en el rendimiento cognitivo mucho antes del diagnóstico de la enfermedad caracterizada por la aparición de síntomas motores. Los tratamientos actuales para la EH solo proporcionan un alivio sintomático, y los resultados más recientes de los ensayos clínicos que investigan las terapias génicas no han demostrado una eficacia significativa hasta ahora. La combinación de pruebas genéticas predictivas con nuevos biomarcadores moleculares en etapas tempranas podría ayudar a mejorar el diseño de los ensayos clínicos para la EH, mediante la selección de los pacientes más adecuados, la estratificación de los pacientes para las intervenciones, el seguimiento de la respuesta al tratamiento y la mejora de la eficiencia de los nuevos ensayos clínicos.