Cognitive and psychological risk factors in individuals with subjective cognitive complaints: insights from neuroimaging and non-invasive brain stimulation

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Investigating adults with subjective cognitive decline (SCD), characterized by subjective cognitive complaints (SCC), is crucial for identifying preclinical individuals at higher risk of dementia due to silent brain pathology that can develop decades before a clinical diagnosis. Although older adults with SCC do not exhibit objective cognitive impairments, they display several risk features compared to those without SCC, such as lower cognitive performance, a higher prevalence of psychiatric symptoms, and unhealthy lifestyles. Magnetic resonance imaging (MRI) research has demonstrated in SCC individuals early structural brain changes, such as reduced cortical thickness (CTh), alterations in white matter (WM) tracts, a higher burden of white matter lesions (WMLs), and functional changes in key resting-state networks. Cognitive function can be influenced by these brain changes, which are severe in the dementia stages. However, the heterogeneity among individuals with SCC makes it challenging to identify those most vulnerable to pathological changes. Adults with SCC frequently exhibit internal cognitive inconsistencies and a propensity for ruminative thinking. Nevertheless, cognitive dispersion - indicating variability in cognitive performance - and repetitive negative thinking (RNT), both associated with cognitive decline in aging and neuroimaging biomarkers, remain insufficiently studied in this population.

Studying SCD during late adulthood is essential, as many risk factors for neurocognitive diseases emerge in young-to-middle adulthood. By focusing on this age group, we can gain early insights into neurocognitive diseases, which is crucial for designing preventive strategies to promote brain health and resilience across the lifespan. In fact, cognitive function can not only be preserved through lifestyle modifications and risk factor management but there is also an opportunity to directly target its brain mechanisms. In this vein, non- invasive brain stimulation techniques, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), particularly have shown promise for enhancing memory function in people with SCC by stimulating the left dorsolateral prefrontal cortex (l-DLPFC) during the memory reconsolidation phase. However, significant interindividual variability in stimulation responses

complicates replicating findings and limits its therapeutic efficacy. Contributing factors to this variability may include structural and functional brain features identifiable via MRI.

Therefore, a better characterization of individuals with SCC using a multimodal MRI approach and focusing on cognitive and psychological risk markers would improve our identification of individuals at increased dementia risk and guide personalized tDCS interventions.

HYPOTHESES: In this Doctoral Thesis, we hypothesize that adults with SCC, compared to non-SCC controls, will exhibit distinct cognitive profiles (greater cognitive dispersion and lower global performance), psychological factors (higher RNT), and neuroimaging properties (thinner cortex, WM alterations, and reduced resting-state functional connectivity [rs-FC]), which have been associated with vulnerability to dementia. We further expect that characterizing those differences in late adulthood and understanding the brain correlates of these modifiable risk profiles will help identify individuals with SCC who are at higher risk. Moreover, structural and function brain characterization also will be able to identify those individuals with SCC who are more likely to show clear tDCS-induced effects on episodic memory reconsolidation.

OBJECTIVES: The main objectives of this Doctoral Thesis are: 1) to characterize adults with SCC in terms of cognitive performance, cognitive dispersion, RNT, and brain structure and function. 2) To investigate the brain correlates of both cognitive dispersion and RNT in individuals with SCC, in comparison to control groups. 3) To evaluate whether the structure and function of the brain can predict the responsiveness to tDCS applied over the l-DLPFC during memory reconsolidation in older adults with SCC.

[cat] INTRODUCCIÓ: Investigar adults amb deteriorament cognitiu subjectiu (DCS), caracteritzats per queixes cognitives subjectives (QCS), és crucial per identificar a aquelles persones amb un major risc a desenvolupar demència degut a una patologia cerebral silenciosa que pot iniciar-se dècades abans d’un diagnòstic clínic. Tot i que els adults amb QCS no mostren deteriorament cognitiu objectiu, presenten diverses característiques de risc en comparació amb aquells sense QCS, com ara un rendiment cognitiu inferior, una major prevalença de símptomes psiquiàtrics i un estil de vida poc saludable. A més, la recerca amb ressonància magnètica (RM) en aquests individus amb QCS, ha demostrat canvis estructurals de forma precoç al cervell, com ara una reducció de gruix cortical (EC), alteracions en els tractes de substància blanca, una major càrrega de lesions de substància blanca (LSB) i canvis funcionals en les xarxes en estat de repòs. La funció cognitiva està influenciada per aquests canvis cerebrals, que es troben més agreujats en la demència. No obstant això, l'heterogeneïtat entre els individus amb QCS fa que sigui difícil identificar aquells més vulnerables als canvis cerebrals patològics. Els adults amb QCS sovint mostren inconsistències cognitives internes i són propensos al pensament rumiatiu. Tot i així, la dispersió cognitiva —indicant variabilitat en el rendiment cognitiu— i el pensament negatiu repetitiu (PNR), tots dos associats amb el declivi cognitiu en l'envelliment i amb biomarcadors de neuroimatge, no estan suficientment estudiats en aquesta població.

Estudiar el DCS durant l’edat adulta és essencial, ja que molts factors de risc per a malalties neurocognitives emergeixen durant la joventut i l’edat mitjana. En centrar-nos en aquest grup d’edat, podem obtenir coneixements d’avant mà sobre l’inici de malalties neurocognitives, cosa que és crucial per dissenyar estratègies preventives per promoure la salut cerebral i la resiliència al llarg de la vida. De fet, la funció cognitiva no només es pot preservar mitjançant modificacions en l'estil de vida i la gestió de factors de risc, sinó que també hi ha l’oportunitat de dirigir-se directament als seus mecanismes cerebrals. En aquest sentit, les tècniques d’estimulació cerebral no invasiva (ECNI), com ara l’estimulació transcranial per corrent continu (ETCC), han demostrat tenir potencial per millorar la memòria en persones amb QCS

mitjançant l’estimulació del còrtex prefrontal dorsolateral esquerre (CPDL-e) durant la fase de reconsolidació de la memòria. No obstant això, la variabilitat interindividual en l’efecte produït per l'ECNI complica la replicació dels resultats i limita la seva eficàcia terapèutica. Els factors que poden contribuir a aquesta variabilitat inclouen característiques del cervell a nivell estructural i funcional identificables mitjançant RM. Per tant, una millor caracterització dels individus amb QCS utilitzant un enfocament multimodal de RM i centrant-se en els marcadors de risc cognitiu i psicològic augmentaria la identificació d'individus amb un major risc de demència i guiaria les intervencions personalitzades d’ETCC.

HIPÒTESIS: En aquesta Tesi Doctoral, hipotetitzem que els adults amb QCS, en comparació amb els controls sense QCS, exhibiran perfils cognitius diferenciats (major dispersió i menor rendiment global), factors psicològics (major PNR) i marcadors de neuroimatge (escorça més prima, alteracions de substància blanca i una reducció de la connectivitat funcional en estat de repòs), que s’han associat prèviament amb la vulnerabilitat a la demència. A més, esperem que la caracterització d'aquestes diferències en l’adultesa i la comprensió dels correlats cerebrals d’aquests perfils de risc ajudaran a identificar aquells individus amb QCS amb un risc més elevat. Per altra banda, la caracterització de l’estructura i funció cerebral també serà capaç d'identificar aquells individus amb QCS que tenen més probabilitats de mostrar efectes clarament induïts per l’ETCC durant la reconsolidació de la memòria episòdica.

OBJECTIUS: Els objectius principals d’aquesta Tesi Doctoral són: 1) caracteritzar adults amb QCS en termes de rendiment cognitiu, dispersió cognitiva, PNR i estructura i funció cerebral. 2) Investigar de forma multimodal els correlats cerebrals tant de la dispersió cognitiva com del PNR en individus amb QCS, en comparació amb grups control. 3) Avaluar si les diferències individuals en mesures d'estructura i funció cerebral poden predir la resposta a l’ETCC aplicada sobre el CPDL-e durant la reconsolidació de la memòria en persones grans amb QCS.