Efectos de una intervención nutricional basada en la dieta mediterránea sobre el estado inflamatorio, función hepática y renal en pacientes mayores con síndrome metabólico

Abstract

[spa] El sobrepeso y la obesidad son condiciones crónicas asociadas con múltiples complicaciones de salud, entre ellas el síndrome metabólico (SMet), la enfermedad del hígado graso asociado a disfunción metabólica (MAFLD) y la enfermedad renal crónica (ERC). Estos trastornos están interconectados mediante mecanismos comunes como el estrés oxidativo y la inflamación crónica, que deterioran órganos como el hígado y los riñones. La MAFLD, caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado sin consumo significativo de alcohol, está estrechamente relacionada con el SMet y puede progresar a fibrosis hepática y ERC. El tratamiento de estas patologías requiere un enfoque integral que incluya cambios en el estilo de vida, como la dieta y el aumento de la actividad física. La dieta mediterránea (MedDiet), rica en antioxidantes y compuestos antiinflamatorios, ha demostrado ser efectiva para mejorar los marcadores de salud en pacientes con SMet y MAFLD. Esta tesis evalúa la eficacia de una intervención intensiva basada en la MedDiet y la actividad física en la mejora de estos trastornos, enfocándose en la reducción del índice de masa corporal (IMC) y el contenido de grasa intrahepática (IFC), así como en la modulación del estado proinflamatorio y el estrés oxidativo. Los pacientes con MetS y baja adherencia a la MedDiet presentaron niveles elevados de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) y triglicéridos, y niveles reducidos de colesterol HDL. Además, tuvieron mayores niveles plasmáticos de interleucinas (IL)-1β, IL-6, IL-15, factor de necrosis tumoral α (TNFα), xantina oxidasa (XOD), grelina, y mayor actividad de superóxido dismutasa (SOD) y mieloperoxidasa (MPO). La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y neutrófilos estimulados con lipopolisacárido fue mayor en estos pacientes. Los consumidores de alimentos ultraprocesados (UPF) mostraron una menor adherencia a la MedDiet, alta ingesta de fibra y concentraciones elevadas de polifenoles en orina. Aunque no se observaron diferencias significativas en el perfil bioquímico, los biomarcadores oxidativos e inflamatorios mostraron cambios relevantes. Los consumidores altos de UPF tuvieron menores actividades de catalasa y SOD, mayor actividad de MPO, y mayor producción de ROS en neutrófilos estimulados. Los biomarcadores como XOD, TNFα, IL-6, IL-15 y leptina fueron más altos en estos consumidores. Después de seis años de intervención, los participantes con MetS que redujeron su IMC mostraron mejoras en la obesidad abdominal, la relación cintura/altura, presión arterial diastólica y niveles de glucosa, además de un aumento en el colesterol HDL. También se observaron mejoras en el estrés oxidativo y el estado proinflamatorio, incluyendo reducciones en la actividad de MPO, niveles de malondialdehído (MDA) y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1). Los participantes que no redujeron su IMC mostraron niveles más altos de TNFα, MCP-1 y mayor actividad de catalasa. Niveles elevados de marcadores proinflamatorios (IL-1β, IL-6, TNFα, leptina) y estrés oxidativo (MDA) en una población con SMet están asociados con mayor riesgo de desarrollar ERC. Además, estos marcadores se correlacionaron con marcadores de función renal (UACR y eGFR). La creación de una puntuación compuesta de inflamación y estrés oxidativo, que integra varios biomarcadores, permite una evaluación más completa del perfil inflamatorio y su relación con la ERC, algo que no se encontraba comúnmente en estudios previos. En una población con MAFLD, una intervención de estilo de vida basada en la MedDiet resultó en mejoras en los parámetros antropométricos y bioquímicos. Los participantes con alta adherencia a la MedDiet experimentaron una mayor disminución en el IMC, IFC, glicemia, colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, y enzimas hepáticas (AST, ALT, GGT), además de mejoras en la condición física medida por la prueba de Chester y un aumento del colesterol HDL. Este grupo con alta adherencia mostró disminuciones significativas en MDA, LDL oxidado (oxLDL), citoqueratina-18 (CK-18), leptina, y otras proteínas, además de un aumento en la resolución de la inflamación. La actividad antioxidante en eritrocitos mejoró, con incrementos en CAT, SOD, peroxidasa de glutatión (GPx) y glutatión total (GSH). También se observó una mayor expresión génica de CAT y una reducción en la producción de ROS. La adherencia a la MedDiet se asoció con una mejor puntuación antioxidante. Después de dos años de intervención, los participantes que redujeron su IFC mostraron mejoras en parámetros antropométricos, perfil lipídico y enzimas hepáticas. También se observaron cambios en el microbioma fecal, con disminuciones en ciertos grupos bacterianos y aumentos en otros asociados con un menor contenido de IFC. Los biomarcadores inflamatorios y de estrés oxidativo variaron entre grupos, mostrando diferencias en la actividad antioxidante y parámetros renales. En conclusión, esta tesis muestra que la MedDiet ofrece beneficios significativos en la gestión de enfermedades metabólicas como el SMet y la MAFLD, mejorando el peso corporal, la grasa hepática, el estado inflamatorio y la función renal. La MedDiet debería considerarse una herramienta clave para la prevención y tratamiento de estas patologías.

[cat] El sobrepès i l'obesitat són condicions cròniques associades a múltiples complicacions de salut, entre elles la síndrome metabòlica (SMet), la malaltia del fetge gras associada a disfunció metabòlica (MAFLD) i la malaltia renal crònica (ERC). Aquests trastorns estan interconnectats mitjançant mecanismes comuns com l'estrès oxidatiu i la inflamació crònica, que deterioren òrgans com el fetge i els ronyons. La MAFLD, caracteritzada per l'acumulació de greix al fetge sense consum significatiu d'alcohol, està estretament relacionada amb la SMet i pot progressar a fibrosi hepàtica i ERC. El tractament d'aquestes patologies requereix un enfocament integral que inclogui canvis en l'estil de vida, com la dieta i l'augment de l'activitat física. La dieta mediterrània (MedDiet), rica en antioxidants i compostos antiinflamatoris, ha demostrat ser efectiva per millorar els marcadors de salut en pacients amb SMet i MAFLD. Aquesta tesi avalua l'eficàcia d'una intervenció intensiva basada en la MedDiet i l'activitat física en la millora d'aquests trastorns, enfocant-se en la reducció de l'índex de massa corporal (IMC) i el contingut de greix intrahepàtic (IFC), així com en la modulació de l'estat proinflamatori i l'estrès oxidatiu. Els pacients amb MetS i baixa adherència a la MedDiet van presentar nivells elevats d'hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) i triglicèrids, i nivells reduïts de colesterol HDL. A més, van tenir nivells més elevats de interleucines (IL)-1β, IL-6, IL-15, factor de necrosi tumoral α (TNFα), xantina oxidasa (XOD), grelina, i major activitat de superòxid dismutasa (SOD) i mieloperoxidasa (MPO). La producció d'espècies reactives d'oxigen (ROS) en cèl·lules mononuclears de sang perifèrica (PBMCs) i neutròfils estimulats amb lipopolisacàrid va ser més gran en aquests pacients. Els consumidors d'aliments ultraprocessats (UPF) van mostrar una menor adherència a la MedDiet, alta ingesta de fibra i concentracions elevades de polifenols en orina. Tot i que no es van observar diferències significatives en el perfil bioquímic, els biomarcadors oxidatius i inflamatoris van mostrar canvis rellevants. Els consumidors alts de UPF van tenir menors activitats de catalasa i SOD, major activitat de MPO, i major producció de ROS en neutròfils estimulats. Els biomarcadors com XOD, TNFα, IL-6, IL-15 i leptina van ser més alts en aquests consumidors. Després de sis anys d'intervenció, els participants amb MetS que van reduir el seu IMC van mostrar millores en l'obesitat abdominal, la relació cintura/alçada, pressió arterial diastòlica i nivells de glucosa, a més d'un augment en el colesterol HDL. També es van observar millores en l'estrès oxidatiu i l'estat proinflamatori, incloent-hi reduccions en l'activitat de MPO, nivells de malondialdehid (MDA) i proteïna quimioatraient de monòcits-1 (MCP-1). Els participants que no van reduir el seu IMC van mostrar nivells més alts de TNFα, MCP-1 i major activitat de catalasa. Nivells elevats de marcadors proinflamatoris (IL-1β, IL-6, TNFα, leptina) i estrès oxidatiu (MDA) en una població amb SMet estan associats a un major risc de desenvolupar ERC. A més, aquests marcadors es van correlacionar amb marcadors de funció renal (UACR i eGFR). La creació d'una puntuació composta d'inflamació i estrès oxidatiu, que integra diversos biomarcadors, permet una avaluació més completa del perfil inflamatori i la seva relació amb l'ERC, cosa que no es trobava comunament en estudis anteriors. En una població amb MAFLD, una intervenció d'estil de vida basada en la MedDiet va resultar en millores en els paràmetres antropomètrics i bioquímics. Els participants amb alta adherència a la MedDiet van experimentar una major disminució en l'IMC, IFC, glicèmia, colesterol total, colesterol LDL, triglicèrids, i enzims hepàtics (AST, ALT, GGT), a més de millores en la condició física mesurada per la prova de Chester i un augment en el colesterol HDL. Aquest grup amb alta adherència va mostrar disminucions significatives en MDA, LDL oxidat (oxLDL), citoqueratina-18 (CK-18), leptina, i altres proteïnes, a més d'un augment en la resolució de la inflamació. L'activitat antioxidant en eritròcits va millorar, amb increments en CAT, SOD, peroxidasa de glutatió (GPx) i glutatió total (GSH). També es va observar una major expressió gènica de CAT i una reducció en la producció de ROS. L'adherència a la MedDiet es va associar amb una millor puntuació antioxidant. Després de dos anys d'intervenció, els participants que van reduir el seu IFC van mostrar millores en paràmetres antropomètrics, perfil lipídic i enzims hepàtics. També es van observar canvis en el microbioma fecal, amb disminucions en certs grups bacterians i increments en altres associats amb un menor contingut de IFC. Els biomarcadors inflamatoris i d'estrès oxidatiu van variar entre grups, mostrant diferències en l'activitat antioxidant i paràmetres renals. En conclusió, aquesta tesi mostra que la MedDiet ofereix beneficis significatius en la gestió de malalties metabòliques com la SMet i la MAFLD, millorant el pes corporal, el greix hepàtic, l'estat inflamatori i la funció renal. La MedDiet hauria de considerar-se una eina clau per a la prevenció i tractament d'aquestes patologies.

[eng] Overweight and obesity are chronic conditions associated with multiple health complications, including metabolic syndrome (MetS), metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD), and chronic kidney disease (CKD). These disorders are interconnected through common mechanisms such as oxidative stress and chronic inflammation, which impair organs like the liver and kidneys. MAFLD, characterised by fat accumulation in the liver without significant alcohol consumption, is closely linked to MetS and can progress to liver fibrosis and CKD. The treatment of these pathologies requires a comprehensive approach that includes lifestyle changes such as diet and increased physical activity. The Mediterranean diet (MedDiet), rich in antioxidants and anti-inflammatory compounds, has proven effective in improving health markers in patients with MetS and MAFLD. This thesis evaluates the efficacy of an intensive intervention based on the MedDiet and physical activity in improving these disorders, focusing on reducing body mass index (BMI) and intrahepatic fat content (IFC), as well as modulating the pro-inflammatory state and oxidative stress. Patients with MetS and low adherence to the MedDiet presented elevated levels of glycated haemoglobin A1c (HbA1c) and triglycerides, and reduced levels of HDL cholesterol. Moreover, they had higher plasma levels of interleukins (IL)-1β, IL-6, IL-15, tumour necrosis factor α (TNFα), xanthine oxidase (XOD), ghrelin, and increased activity of superoxide dismutase (SOD) and myeloperoxidase (MPO). The production of reactive oxygen species (ROS) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and lipopolysaccharide-stimulated neutrophils was higher in these patients. Consumers of ultra-processed foods (UPF) showed lower adherence to the MedDiet, high fibre intake, and elevated concentrations of polyphenols in urine. Although no significant differences were observed in the biochemical profile, oxidative and inflammatory biomarkers showed relevant changes. High UPF consumers had lower catalase and SOD activities, higher MPO activity, and greater ROS production in stimulated neutrophils. Biomarkers such as XOD, TNFα, IL-6, IL-15, and leptin were higher in these consumers. After six years of intervention, MetS participants who reduced their BMI showed improvements in abdominal obesity, waist-to-height ratio, diastolic blood pressure, and glucose levels, as well as an increase in HDL cholesterol. Improvements in oxidative stress and the pro-inflammatory state were also observed, including reductions in MPO activity, malondialdehyde (MDA) levels, and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP- 1). Participants who did not reduce their BMI showed higher levels of TNFα, MCP-1, and increased catalase activity. Elevated levels of pro-inflammatory markers (IL-1β, IL-6, TNFα, leptin) and oxidative stress (MDA) in a population with MetS are associated with an increased risk of developing CKD. Moreover, these markers correlated with renal function markers (UACR and eGFR). The creation of a composite score of inflammation and oxidative stress, integrating several biomarkers, allows for a more comprehensive evaluation of the inflammatory profile and its relationship with CKD, something not commonly found in previous studies. In a population with MAFLD, a lifestyle intervention based on the MedDiet resulted in improvements in anthropometric and biochemical parameters. Participants with high adherence to the MedDiet experienced a greater reduction in BMI, IFC, glycaemia, total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, and liver enzymes (AST, ALT, GGT), in addition to improvements in physical fitness measured by the Chester test and an increase in HDL cholesterol. This high adherence group showed significant decreases in MDA, oxidised LDL (oxLDL), cytokeratin-18 (CK-18), leptin, and other proteins, along with an increase in the resolution of inflammation. Antioxidant activity in erythrocytes improved, with increases in CAT, SOD, glutathione peroxidase (GPx), and total glutathione (GSH). Greater gene expression of CAT and a reduction in ROS production were also observed. Adherence to the MedDiet was associated with a better antioxidant score. After two years of intervention, participants who reduced their IFC showed improvements in anthropometric parameters, lipid profile, and liver enzymes. Changes in the faecal microbiome were also observed, with reductions in certain bacterial groups and increases in others associated with lower IFC content. Inflammatory and oxidative stress biomarkers varied between groups, showing differences in antioxidant activity and renal parameters. In conclusion, this thesis demonstrates that the MedDiet offers significant benefits in managing metabolic diseases such as MetS and MAFLD, improving body weight, liver fat, inflammatory status, and kidney function. The MedDiet should be considered a key tool for the prevention and treatment of these pathologies.