Tos crònica i CANVAS (Cerebellar Ataxia with Neuropathy and Vestibular Areflexia Syndrome)

Abstract

La tos és un mecanisme de defensa, però la seva presència excessiva i perllongada en el temps pot comportar efectes perjudicials. La tos pot ser classificada en funció de la seva duració en tos aguda (3 setmanes), subaguda (3-8 setmanes) o crònica (>8 setmanes). La tos crònica (TC) pot ser classificada en termes clínics com tos crònica inexplicada (TCI) quan no es troba la causa a pesar del seu estudi exhaustiu, tos crònica refractària (TCR) quan persisteix a pesar del seu tractament òptim o síndrome de hipersensibilitat tussígena que és una tos irritativa produïda per estímuls que habitualment no la produeixen (alotusia) o davant nivells baixos d’estímuls tèrmics, químics o mecànics (hipertusia).

A pesar d’un estudi exhaustiu i sistemàtic de la TC, en un 40% dels casos no es troba la seua causa (TCI). Probablement alguns dels casos podrien ser deguts a causes no conegudes fins ara. Recentment s’està postulant el cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS) com una possible causa de TC. El CANVAS és un procés neurodegeneratiu caracteritzat per atàxia cerebel·losa tardana, neuropatia sensitiva i areflèxia vestibular. Es tracta d’una malaltia rara, amb una prevalença estimada 1 : 20 000, i té una herència autosòmica recessiva deguda, generalment, a l’expansió bial·lèlica del motiu repetitiu AAGGG [(AAGGG)exp] en el intró 2 de la subunitat 1 del factor C de replicació (RFC1).

L’objectiu principal d’aquesta tesi va ser conèixer la prevalença de (AAGGG)exp en RFC1 en pacients amb TC. Aquest va ser analitzat en un primer estudi descriptiu transversal on s’inclogueren pacients que es trobaven en estudi de TC en la nostra unitat especialitzada. En ells es van es va realitzar l’estudi genètic per CANVAS mitjançant una mostra de sang perifèrica i es va realitzar el test del diapasó Rydel-Seiffer per valorar la seva utilitat com a eina de cribratge. En un segon estudi es van analitzar per conèixer les característiques clínic-funcionals, possibles causes i l’impacte en la qualitat de vida en relació a la TC en pacients amb CANVAS confirmat genèticament.

Els resultats obtinguts van ser: - Estudi 1: la prevalença bial·lèlica (AAGGG)exp en RFC1 en els pacients amb TC estudiats va ser major a l’esperada en la població general, sent de 2 : 33 enlloc de 1 : 20 000. El 22.2% dels pacients inclosos mostraren un resultat alterat en el test del diapasó Rydel-Seiffer, sent el 33.3% d’aquests pacients els que tingueren un diagnòstic de CANVAS precoç en el test genètic. - Estudi 2: la TC va ser de tipus no productiva en tots els pacients inclosos i va tenir un inici mig de 14.2 anys (±7.9) abans que del primer símptoma neurològic compatible amb CANVAS. Entre les causes de TC van destacar les alteracions en la motilitat esofàgica i la presència de RGE patològic. El qüestionaris mostraren un empitjorament de la seva qualitat de vida, especialment en l’esfera psico-social.

Les conclusions més rellevants son que l’estudi genètic (AAGGG)exp en RFC1 deuria plantejar-se en les consultes especialitzades de TC, especialment en aquells pacients que presenten un resultat alterat en el test del diapasó Rydel-Seiffer. Aquesta sembla una bona eina de cribratge per identificar a quin subgrup de pacients amb TC hi ha més risc de presentar la mutació bial·lèlica (AAGGG)exp en RFC1 i, per tant, de realitzar el diagnòstic de CANVAS. El diagnòstic precoç d’una malaltia rara, neurodegenerativa i hereditària és important per evitar múltiples visites i proves mèdiques innecessàries per a l’estudi de la TC associada a aquests pacients, a més de permetre l’assessorament genètic als pacients i als seus familiars.

La tos es un mecanismo de defensa, pero su presencia excesiva y prolongada en el tiempo puede conllevar efectos perjudiciales. La tos puede clasificarse según su duración en tos aguda (3 semanas), subaguda (3-8 semanas) o crónica (>8 semanas). La tos crónica (TC) puede clasificarse clínicamente como tos crónica inexplicada (TCI) cuando no se encuentra la causa a pesar de un estudio exhaustivo, tos crónica refractaria (TCR) cuando persiste a pesar de su tratamiento óptimo, o síndrome de hipersensibilidad tusígena, que es una tos irritativa producida por estímulos que normalmente no la provocan (alotusia) o ante niveles bajos de estímulos térmicos, químicos o mecánicos (hipertusia).

A pesar de un estudio exhaustivo y sistemático de la TC, en un 40% de los casos no se encuentra su causa (TCI). Probablemente algunos casos podrían deberse a causas desconocidas hasta el momento. Recientemente se está postulando el cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS) como una posible causa de TC. El CANVAS es un proceso neurodegenerativo caracterizado por ataxia cerebelosa tardía, neuropatía sensitiva y areflexia vestibular. Se trata de una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de 1 : 20 000, y tiene una herencia autosómica recesiva generalmente debida a la expansión bialélica del motivo repetitivo AAGGG [(AAGGG)exp] en el intrón 2 de la subunidad 1 del factor C de replicación (RFC1).

El objetivo principal de esta tesis fue conocer la prevalencia de (AAGGG)exp en RFC1 en pacientes con TC. Este fue analizado en un primer estudio descriptivo transversal, donde se incluyeron pacientes en estudio de TC en nuestra unidad especializada. En ellos se realizó el estudio genético para CANVAS mediante una muestra de sangre periférica y se realizó el test del diapasón Rydel-Seiffer para valorar su utilidad como herramienta de cribado. En un segundo estudio se analizaron para conocer las características clínico-funcionales, posibles causas y el impacto en la calidad de vida relacionado con la TC en pacientes con CANVAS confirmado genéticamente.

Los resultados obtenidos fueron: • Estudio 1: la prevalencia bialélica (AAGGG)exp en RFC1 en los pacientes con TC estudiados fue mayor de la esperada en la población general, siendo de 2 : 33 en lugar de 1 : 20 000. El 22,2% de los pacientes incluidos mostraron un resultado alterado en el test del diapasón Rydel-Seiffer, siendo el 33,3% de estos pacientes los que tuvieron un diagnóstico precoz de CANVAS en el test genético. • Estudio 2: la TC fue de tipo no productiva en todos los pacientes incluidos y tuvo un inicio medio de 14,2 años (±7,9) antes del primer síntoma neurológico compatible con CANVAS. Entre las causas de TC destacaron las alteraciones en la motilidad esofágica y la presencia de RGE patológico. Los cuestionarios mostraron un empeoramiento de su calidad de vida, especialmente en el ámbito psicosocial.

Las conclusiones más relevantes son que el estudio genético (AAGGG)exp en RFC1 debería plantearse en las consultas especializadas de TC, especialmente en aquellos pacientes que presenten un resultado alterado en el test del diapasón Rydel-Seiffer. Esta parece ser una buena herramienta de cribado para identificar a qué subgrupo de pacientes con TC tiene mayor riesgo de presentar la mutación bialélica (AAGGG)exp en RFC1 y, por tanto, realizar el diagnóstico de CANVAS. El diagnóstico precoz de una enfermedad rara, neurodegenerativa y hereditaria es importante para evitar múltiples visitas y pruebas médicas innecesarias para el estudio de la TC asociada a estos pacientes, además de permitir el asesoramiento genético a los pacientes y a sus familiares.

Cough is a defense mechanism, but its excessive and prolonged presence can lead to harmful effects. Cough can be classified according to its duration as acute cough (3 weeks), subacute (3-8 weeks), or chronic (>8 weeks). Chronic cough (CC) can be clinically classified as unexplained chronic cough (UCC) when no cause is found despite exhaustive study, refractory chronic cough (RCC) when it persists despite optimal treatment, or cough hypersensitivity syndrome, which is an irritating cough triggered by stimuli that usually do not cause it (allotusia) or by low levels of thermal, chemical, or mechanical stimuli (hypertusia).

Despite an exhaustive and systematic study of CC, in 40% of cases, no cause is found (UCC). Some cases may likely be due to causes previously unknown. Recently, cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome (CANVAS) is being proposed as a possible cause of CC. CANVAS is a neurodegenerative disorder characterized by late cerebellar ataxia, sensory neuropathy, and vestibular areflexia. It is a rare disease, with an estimated prevalence of 1 : 20 000, and it has an autosomal recessive inheritance, generally due to the biallelic expansion of the AAGGG repeat motif [(AAGGG)exp] in intron 2 of the replication factor C subunit 1 (RFC1).

The main objective of this thesis was to determine the prevalence of (AAGGG)exp in RFC1 in patients with CC. This was analyzed in a first cross-sectional descriptive study, where patients under study for CC in our specialized unit were included. They underwent genetic testing for CANVAS using a peripheral blood sample, and the Rydel-Seiffer tuning fork test was performed to assess its usefulness as a screening tool. In a second study, clinical-functional characteristics, possible causes, and the impact on quality of life in relation to CC in patients with genetically confirmed CANVAS were analyzed.

The results obtained were: • Study 1: The biallelic prevalence of (AAGGG)exp in RFC1 in patients with CC studied was higher than expected in the general population, being 2 : 33 instead of 1 : 20 000. 22.2% of the included patients showed an abnormal result on the Rydel-Seiffer tuning fork test, and 33.3% of these patients had an early CANVAS diagnosis in the genetic test. • Study 2: CC was non-productive in all included patients and had a mean onset of 14.2 years (±7.9) before the first neurological symptom compatible with CANVAS. Among the causes of CC, esophageal motility disorders and pathological GERD were prominent. Questionnaires showed a worsening of quality of life, especially in the psychosocial domain.

The most relevant conclusions are that the genetic study (AAGGG)exp in RFC1 should be considered in specialized CC consultations, especially in patients with an abnormal result on the Rydel-Seiffer tuning fork test. This seems to be a good screening tool to identify which subgroup of CC patients has a higher risk of presenting the biallelic (AAGGG)exp mutation in RFC1 and, therefore, making the CANVAS diagnosis. Early diagnosis of a rare, neurodegenerative, and hereditary disease is important to avoid multiple visits and unnecessary medical tests for the study of CC associated with these patients, as well as to allow genetic counseling for patients and their families.