Paper del teixit adipós mesentèric com a element immunomodulador en la malaltia de Crohn

Abstract

La malaltia de Crohn és una patologia inflamatòria intestinal que pot afectar tot el tracte digestiu, caracteritzada per la desregulació del sistema immune, alteracions en la microbiota i l’augment de la permeabilitat intestinal. Un element destacat en aquesta malaltia és el teixit adipós mesentèric inflamat, conegut com creeping fat (CF), que exerceix un paper dual: inicialment actuaria com a barrera protectora, però amb la progressió de la malaltia contribueix a un ambient proinflamatori. Aquesta tesi doctoral aprofundeix en el paper del teixit adipós en la modulació immune i la seva relació amb la disbiosi intestinal, l’acumulació de succinat i els canvis epigenètics associats a la inflamació crònica. El primer estudi analitza el paper del succinat, un metabòlit produït per la microbiota, i la translocació bacteriana com a desencadenants de la conversió del teixit adipós blanc a beige en pacients amb Crohn. Els resultats mostren nivells elevats de succinat en pacients amb Crohn actiu, juntament amb major expressió del receptor SUCNR1 i de marcadors de teixit beige en les cèl·lules mare derivades de teixit adipós (ASC). Aquests canvis suggereixen un mecanisme compensatori per mitigar la inflamació crònica. El segon estudi explora el perfil epigenètic i transcriptòmic de les ASC, revelant alteracions en l’ADN i l’expressió gènica, i aquest canvis es mantenen fins i tot en fases de remissió i en zones no inflamades. Es van identificar els gens MAB21L2 (associat a Crohn) i CACNA1H (vinculat a la remissió). Aquestes troballes evidencien una desregulació epigenètica persistent en l’entorn inflamatori

La enfermedad de Crohn es una patología inflamatoria intestinal que puede afectar a todo el tracto digestivo, caracterizada por la desregulación del sistema inmunitario, alteraciones en la microbiota y aumento de la permeabilidad intestinal. Un elemento destacado en esta enfermedad es el tejido adiposo mesentérico inflamado, conocido como creeping fat (CF), que desempeña un papel dual: inicialmente actúa como barrera, pero con la progresión de la enfermedad contribuye a un entorno proinflamatorio. Esta tesis doctoral profundiza en el papel del tejido adiposo en la modulación inmunitaria y su relación con la disbiosis intestinal, la acumulación de succinato y los cambios epigenéticos asociados a la inflamación crónica. El primer estudio analiza el papel del succinato, un metabolito producido en la microbiota, y la translocación bacteriana como desencadenantes de la conversión del tejido adiposo blanco a beige en pacientes con Crohn. Los resultados muestran niveles elevados de succinato en pacientes con Crohn activo, junto con una mayor expresión del receptor SUCNR1 y de marcadores de tejido beige en las células madre derivadas de tejido adiposo (ASC). Estos cambios sugieren un mecanismo compensatorio para mitigar la inflamación crónica. El segundo estudio explora el perfil epigenético y transcriptómico de las ASC, revelando alteraciones en el ADN y la expresión génica, y estos cambios persisten incluso en fases de remisión y en zonas no inflamadas. Se identificaron los genes MAB21L2 (asociado a Crohn) y CACNA1H (vinculado a la remisión).

Crohn’s disease is an inflammatory bowel disorder that can affect the gastrointestinal tract. It is characterised by dysregulation of the immune system, alterations in the gut microbiota, and increased intestinal permeability. A hallmark feature of the disease is inflamed mesenteric adipose tissue, referred to as creeping fat (CF), which exhibits a dual function: initially acting as a defensive barrier, but later contributing to a pro-inflammatory microenvironment as the disease progresses. This doctoral thesis investigates the involvement of adipose tissue in immune modulation, its interplay with gut dysbiosis, succinate accumulation, and epigenetic modifications associated with chronic inflammation. The first study examines the role of succinate, a microbiota-derived metabolite, and bacterial translocation as drivers of white-to-beige adipose tissue conversion in Crohn’s disease. Elevated succinate levels in patients with active Crohn’s disease, coupled with increased expression of the SUCNR1 receptor and beige adipocyte markers in adipose stem cells (ASC), suggest a compensatory mechanism aimed at mitigating chronic inflammation. The second study focuses on the epigenetic and transcriptomic profiles of ASC derived from mesenteric adipose tissue in Crohn’s disease patients, revealing significant alterations in DNA methylation and gene expression. These changes were observed independently of disease activity and persisted even in non-inflamed regions and during remission states. Integration of multi-omics analyses identified two key genes: MAB21L2, implicated in disease pathogenesis,