Advancing Cardiovascular Risk Assessment Through MicroRNAs and Advanced Lipoprotein-Glycoprotein Profiling Using 1H-NMR in Rheumatoid Arthritis, Familial Hypercholesterolemia and Metabolic Disorders

Abstract

La malaltia cardiovascular (MVC) és la principal causa de mortalitat mundial, i està predominantment provocada per l'arterioesclerosi, amb certes malalties que l'acceleren. Aquesta tesi es centra en tres d'elles: l'artritis reumatoide (AR), la hipercolesterolèmia familiar (HF) i els trastorns metabòlics (obesitat, diabetis i síndrome metabòlica). L'AR és una malaltia inflamatòria que augmenta el risc de MCV sense alterar els nivells de LDL-C. Aquest risc no està completament explicat pels factors de risc tradicionals. L'HF és una malaltia genètica caracteritzada per nivells elevats de LDL-C des del naixement, sent aquest el seu factor de risc principal. De manera similar, els trastorns metabòlics causen inflamació subclínica, el que incrementa el risc de MCV. Aquest treball ha volgut identificar nous biomarcadors de MCV en aquestes poblacions d'alt risc. Es van analitzar microARNs, perfils lipoproteics i glicoproteics avançats, i nivells circulants d'apoCIII. Pel que fa a l'AR, vam detectar associacions significatives entre diversos microARNs, inclosos el -24, -146 i el -Let7a, i marcadors d'arterioesclerosi subclínica i inflamació, tant transversalment com prospectivament. A més, els nivells basals d'aquests microARNs varen demostrar potencial per predir la progressió de MCV. També es van associar amb diverses glicoproteïnes i lipoproteïnes, suggerint un paper regulador en vies relacionades amb la patofisiologia de la MCV. Els nivells circulants d'apoCIII també es van associar amb inflamació subclínica, independentment dels nivells de triglicèrids, en pacients amb AR i trastorns metabòlics. En HF, vam detectar alteracions en el perfil lipídic avançat, que es van associar amb canvis vasculars inclús en nens, remarcant el seu paper com estratificadors de risc. A més a més, el perfil lipídic avançat va ajudar a identificar els pacients amb variants patogèniques, que tenen major risc de MCV. Finalment, vam observar que factors de risc cardiometabòlics, moltes vegades passats per alt a causa del gran pes del LDL-C en la HF, impacten la prevalença de MCV en pacients amb HF greu, suggerint un maneig més holístic de la malaltia. En conclusió, aquests resultats demostren que els biomarcadors estudiats podrien servir per estratificar el risc de MCV en pacients amb aquestes malalties.

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de mortalidad mundial y está predominantemente provocada por la arteriosclerosis, con ciertas enfermedades que la aceleran. Esta tesis se centra en tres de ellas: artritis reumatoide (AR), hipercolesterolemia familiar (HF) y trastornos metabólicos (obesidad, diabetes y síndrome metabólico). La AR es una enfermedad inflamatoria que aumenta el riesgo de ECV, incluso sin alterar los niveles de LDL-C. Este riesgo no está completamente explicado por los factores de riesgo tradicionales. La HF es una enfermedad genética caracterizada por niveles elevados de LDL-C desde el nacimiento, siendo este su principal factor de riesgo. De manera similar, los trastornos metabólicos presentan inflamación subclínica, lo que incrementa el riesgo de ECV. Este trabajo ha tratado de identificar nuevos biomarcadores de ECV en estas poblaciones de alto riesgo. Se analizaron microARNs, perfiles lipoproteicos y glicoproteicos avanzados, y niveles circulantes de apoCIII. En la AR, detectamos asociaciones significativas entre diversos microARNs, incluidos los -24,-146 y Let-7a, y marcadores de arteriosclerosis subclínica e inflamación, tanto de manera transversal como prospectiva. Además, los niveles basales de estos microARNs demostraron potencial para predecir la progresión de ECV. También se asociaron con diversas glicoproteínas y lipoproteínas, sugiriendo su papel regulador en vías relacionadas con la patofisiología de la ECV. Los niveles circulantes de apoCIII también se asociaron con inflamación subclínica, independientemente de los niveles de triglicéridos, en pacientes con AR y con trastornos metabólicos. En HF, alteraciones en el perfil lipoproteico avanzado se vincularon con cambios vasculares en niños, remarcando su papel como estratificador de riesgo. Además, el perfil lipídico avanzado ayudó a identificar a los pacientes con variantes patogénicas, quienes tienen mayor riesgo de ECV. Finalmente, observamos que los factores de riesgo cardiometabólicos, muchas veces pasados por alto debido al peso del LDL-C en la HF, impactaban la prevalencia de ECV en pacientes con HF severa, sugiriendo un enfoque más holístico de la enfermedad. En conclusión, estos resultados sugieren que los biomarcadores estudiados podrían servir para estratificar el riesgo de ECV en estas enfermedad.

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of mortality worldwide and is primarily driven by atherosclerosis, with certain diseases accelerating this process. This thesis focuses on three such conditions: rheumatoid arthritis (RA), familial hypercholesterolemia (FH), and metabolic disorders (obesity, diabetes, and metabolic syndrome). RA is an inflammatory disease that significantly increases cardiovascular risk, even in the presence of normal cholesterol levels—an effect not fully explained by traditional cardiovascular risk factors. In contrast, FH is a genetic disorder defined by lifelong elevated LDL-C levels, a major contributor to CVD. Similarly, metabolic disorders, marked by low-grade inflammation, further exacerbate CVD. This work aimed to identify novel biomarkers for cardiovascular risk prediction and stratification in patients with these conditions. To achieve this, we analysed microRNAs, advanced lipoprotein and glycoprotein profiles, and circulating apoCIII levels. In RA, we detected significant associations between several microRNAs, including -24, -146, and -Let7a, and markers of subclinical atherosclerosis and inflammation, both cross-sectionally and prospectively. Notably, baseline levels of these microRNAs demonstrated the ability to predict the progression of CVD. Furthermore, microRNAs were linked to glycoproteins and advanced lipoprotein particles, suggesting their regulatory roles in CVD-related pathways. Circulating levels of apoCIII were associated with low-grade inflammation, independently of triglyceride levels, in both RA and metabolic disorder groups. In FH, alterations in the advanced lipoprotein profile were already linked to vascular changes in children, underscoring its potential for early risk stratification. The advanced lipoprotein profile also helped identify patients with pathogenic variants, refining risk assessment. Finally, we also observed that traditional cardiometabolic risk factors, often overshadowed by LDL-C, were highly influential in the prevalence of CVD in severe FH, suggesting the need for a more holistic approach beyond LDL-C reduction alone. Collectively, these findings suggest that these biomarkers could enhance cardiovascular risk stratification in RA, FH, and metabolic disorders.