Cognitive function evaluation in pediatric patients with neurodevelopmental disorders by means of EEG data

Abstract

(English) Neurodevelopmental disorders encompass diverse conditions characterized by delays or impairments in motor, social, language, and cognitive skills. These disorders share clinical features, making biomarker identification and validation crucial for diagnosis, outcome prediction, and treatment monitoring. Brain research seeks to understand normal and abnormal functions by analyzing brain activity in spatial and temporal domains, advancing our knowledge. Electroencephalography (EEG) is a key tool for studying neurodevelopmental disorders. This non-invasive technique offers excellent temporal resolution, enabling the direct measurement of brain activity and evaluation of neurophysiological oscillations on a millisecond scale. EEG’s portability allows recordings in various settings, including with infants and young children, aiding in understanding typical and atypical brain development. This study focuses on EEG-based biomarkers for Rett syndrome (RTT), a rare neurodevelopmental disorder involving global psychomotor development degeneration. RTT primarily affects females due to mutations in the MECP2 gene on the X chromosome, with an occurrence rate of 1 in 10,000-15,000 newborns. Symptoms emerge between 6 and 18 months, progressing to cause developmental delays, seizures, coordination and movement difficulties, and social and communication impairments. Assessing cognitive and social aspects in RTT patients is challenging due to the absence of speech, declining purposeful hand movements, and emerging autism symptoms. However, research shows that RTT patients can communicate through pre-intentional methods, with eye gaze being particularly effective when using eye-tracking technology. This allows for quantifiable assessments of cognitive and social aspects. The study investigated neural responses in RTT patients during cognitive tasks using eye-tracking and wireless EEG to measure brain activity. The goal was to enhance neuropsychological abilities and provide cognitive training to improve communication deficits. However, EEG registration in awake pediatric patients with intellectual and motor disabilities is challenging due to artifacts from uncontrolled movements and muscle activity, necessitating the development of an optimal artifact rejection method for reliable results. The thesis developed an artifact rejection strategy effective across all signal types, exploring energy-based and distribution-based methods. Performance validation involved classifying data by variability and using density estimators for visualization and probabilistic categorization. The second objective was to assess brain activation changes from cognitive training over four days using spectral EEG analysis during resting state with eyes open (EO-RS), active training (AT), and passive training (PT). This aimed to understand how cognitive training influences brain activity patterns over time and between states. The third objective was to evaluate connectivity during a single session, comparing AT and PT with EO-RS. Connectivity was assessed using magnitude squared coherence (MSC) and cross mutual information function (CMIF) to determine whether cognitive stimulation improves brain connectivity and information flow, aiming to identify the most effective protocol and provide insights into RTT pathophysiology and therapeutic interventions. In conclusion, this thesis advances the understanding of RTT and its therapeutic interventions. The effective artifact rejection strategy addressed challenges in EEG data analysis for pediatric patients with neurodevelopmental and motor disorders. Findings from spectral and connectivity analyses showed cognitive training benefits, including shifts in power to fast frequency bands, increased connectivity, and reduced brain asymmetry. These insights support developing targeted interventions and therapies for improved outcomes in RTT.

(Català) Els trastorns del neurodesenvolupament abasten condicions marcades per endarreriments en habilitats motores, socials, del llenguatge i cognitives. Aquests trastorns comparteixen característiques clíniques que fan crucial la identificació de biomarcadors per al diagnòstic, la predicció de resultats i el seguiment de tractaments. La investigació cerebral se centra a entendre funcions normals i anormals mitjançant l'anàlisi de l'activitat cerebral, essencial per avançar en el nostre coneixement. L'electroencefalografia (EEG) és una eina clau per estudiar aquests trastorns. Aquesta tècnica no invasiva ofereix una excel·lent resolució temporal, que permet mesurar l'activitat cerebral i avaluar les oscil·lacions neurofisiològiques. La seva portabilitat facilita els registres en diversos entorns, incloent-hi infants petits, i ajuda a comprendre el desenvolupament cerebral típic i atípic. Aquest estudi se centra en biomarcadors basats en EEG per a la síndrome de Rett (RTT), un rar trastorn neurodegeneratiu que afecta principalment les nenes a causa de mutacions en el gen MECP2 del cromosoma X. Els símptomes apareixen entre els 6 i 18 mesos i progressen causant endarreriments en el desenvolupament, epilèpsia, dificultats motores i dèficits en la comunicació. Avaluar aspectes cognitius i socials en pacients amb RTT és un desafiament a causa de l'absència de parla i la disminució de moviments intencionats. No obstant això, la investigació mostra que aquests pacients poden comunicar-se mitjançant la mirada, especialment amb tecnologia de seguiment ocular, la qual cosa permet avaluacions quantificables. L'estudi va investigar les respostes neuronals en pacients amb RTT durant tasques cognitives utilitzant seguiment ocular i EEG sense fils. L'objectiu era millorar les habilitats neuropsicològiques i proporcionar entrenament cognitiu per corregir dèficits de comunicació. Treballar amb pacients pediàtrics desperts amb discapacitats intel·lectuals i motores presenta desafiaments a causa d'artefactes, per la qual cosa va ser necessari desenvolupar un mètode òptim de rebuig d'artefactes per obtenir resultats fiables. La tesi va desenvolupar una estratègia de rebuig d'artefactes eficaç per a tota mena de senyals, explorant mètodes basats en l'energia i la distribució de dades. La validació va incloure la classificació de dades per variabilitat i l'ús d'estimadors de densitat per a la visualització i categorització probabilística. El segon objectiu va ser avaluar canvis en l'activació cerebral per l'entrenament cognitiu durant quatre dies, utilitzant anàlisi espectral d'EEG en estat de repòs amb els ulls oberts (EO-RS), entrenament actiu (AT) i passiu (PT). L'objectiu era entendre com l'entrenament influeix en els patrons d'activitat cerebral amb el temps i entre estats. El tercer objectiu va ser avaluar la connectivitat durant una sessió, comparant AT i PT amb EO-RS. Es va avaluar utilitzant la coherència espectral (MSC) i la funció d'informació mútua creuada (CMIF) per determinar si l'estimulació cognitiva millora la connectivitat cerebral i el flux d'informació, amb la finalitat d'identificar el protocol més efectiu i guiar intervencions terapèutiques. En conclusió, aquesta tesi avança en la comprensió del RTT i les seves intervencions terapèutiques. L'estratègia de rebuig d'artefactes va abordar desafiaments en l'anàlisi d'EEG per a pacients pediàtrics amb trastorns del neurodesenvolupament. Els resultats van mostrar beneficis de l'entrenament cognitiu, com canvis cap a bandes de freqüències ràpides, major connectivitat i menor asimetria cerebral. Aquests coneixements recolzen el desenvolupament de teràpies personalitzades per millorar els resultats en el RTT.

(Español) Los trastornos del neurodesarrollo abarcan condiciones marcadas por retrasos en habilidades motoras, sociales, del lenguaje y cognitivas. Estos trastornos comparten características clínicas que hacen crucial la identificación de biomarcadores para diagnóstico, predicción de resultados y monitoreo de tratamientos. La investigación cerebral se centra en entender funciones normales y anormales mediante el análisis de la actividad cerebral, esencial para avanzar en nuestro conocimiento. La electroencefalografía (EEG) es una herramienta clave para estudiar estos trastornos. Esta técnica no invasiva ofrece excelente resolución temporal, permitiendo medir la actividad cerebral y evaluar oscilaciones neurofisiológicas. Su portabilidad facilita registros en diversos entornos, incluidos niños pequeños, ayudando a comprender el desarrollo cerebral típico y atípico. Este estudio se centra en biomarcadores basados en EEG para el síndrome de Rett (RTT), un raro trastorno neurodegenerativo que afecta principalmente a niñas por mutaciones en el gen MECP2 en el cromosoma X. Los síntomas aparecen entre los 6 y 18 meses y progresan causando retrasos en el desarrollo, epilepsia, dificultades motoras y déficits en la comunicación. Evaluar aspectos cognitivos y sociales en pacientes con RTT es desafiante por la ausencia de habla y la disminución de movimientos intencionados. Sin embargo, la investigación muestra que estos pacientes pueden comunicarse mediante la mirada, especialmente con tecnología de seguimiento ocular, lo que permite evaluaciones cuantificables. El estudio investigó respuestas neuronales en pacientes con RTT durante tareas cognitivas utilizando seguimiento ocular y EEG inalámbrico. El objetivo era mejorar habilidades neuropsicológicas y proporcionar entrenamiento cognitivo para corregir déficits de comunicación. Trabajar con pacientes pediátricos despiertos con discapacidades intelectuales y motoras presenta desafíos debido a artefactos, por lo que fue necesario desarrollar un método óptimo de rechazo de artefactos para obtener resultados fiables. La tesis desarrolló una estrategia de rechazo de artefactos eficaz para todo tipo de señales, explorando métodos basados en energía y distribución de datos. La validación incluyó la clasificación de datos por variabilidad y el uso de estimadores de densidad para la visualización y categorización probabilística. El segundo objetivo fue evaluar cambios en la activación cerebral por el entrenamiento cognitivo durante cuatro días, utilizando análisis espectral de EEG en estado de reposo con ojos abiertos (EO-RS), entrenamiento activo (AT) y pasivo (PT). El objetivo era entender cómo el entrenamiento influye en los patrones de actividad cerebral con el tiempo y entre estados. El tercer objetivo fue evaluar la conectividad durante una sesión, comparando AT y PT con EO-RS. Se evaluó usando la coherencia espectral (MSC) y la función de información mutua cruzada (CMIF) para determinar si la estimulación cognitiva mejora la conectividad cerebral y el flujo de información, con el fin de identificar el protocolo más efectivo y guiar intervenciones terapéuticas. En conclusión, esta tesis avanza en la comprensión del RTT y sus intervenciones terapéuticas. La estrategia de rechazo de artefactos abordó desafíos en el análisis de EEG para pacientes pediátricos con trastornos del neurodesarrollo. Los hallazgos mostraron beneficios del entrenamiento cognitivo, como cambios hacia bandas de frecuencias rápidas, mayor conectividad y menor asimetría cerebral. Estos conocimientos respaldan el desarrollo de terapias personalizadas para mejorar resultados en el RTT.