Mathematical determination of nonlinear rheology of biofluids

Abstract

[eng] Blood viscosity plays a critical role in cardiovascular health, influencing hemodynamic processes and disease states. Accurate and rapid measurement of blood rheological properties is essential for diagnostic and therapeutic interventions. Concurrently, understanding the mechanisms of endothelial cell migration is fundamental to elucidating angiogenesis and developing treatments for vascular diseases. This thesis presents a comprehensive study encompassing the design and industrialisation of a novel medical device for blood viscosity measurements alongside the mathematical modelling of collective chemotactic endothelial cell migration. A microfluidic system employing fluid front rheology was developed, featuring a microchannel equipped with electrodes to facilitate efficient and rapid analysis of blood samples within five minutes. This innovative methodology requires minimal sample volumes and provides reliable rheological data, demonstrating significant potential for integration into routine clinical workflows. The device’s capability for high-throughput screening addresses the need for timely diagnostic and therapeutic decision-making in clinical settings. The analysis of plasma viscosity revealed greater variability than anticipated, yet plasma samples predominantly exhibited Newtonian behaviour, aligning with established theoretical models. Factors such as protein concentration, red blood cell lysis, and overall plasma composition contribute to this variability. Blood viscosity measurements indicated substantial variability across different samples, underscoring the complexity arising from the non-Newtonian, shear-thinning nature of blood. Individual differences in haematocrit levels, red blood cell deformability, and aggregation tendencies further complicate the utilisation of blood viscosity as a standalone diagnostic marker. These findings emphasise the necessity for comprehensive patient profiling, including age, sex, medical history, lifestyle habits, and concurrent medications, to enhance the diagnostic accuracy of rheological assessments. The considerable overlap in viscosity profiles between healthy and non-healthy individuals suggests that blood viscosity measurements should be integrated with other clinical data and biomarkers to improve understanding of a patient’s haemodynamic status. Personalised diagnostic approaches are recommended to optimise patient outcomes through targeted interventions. In parallel, the thesis addresses the computational challenges of modelling chemotactic endothelial cell migration on moving and deformable domains. A phase-field method was employed to solve equations governing the dynamics of growing capillaries and the extracellular matrix using a fixed mesh framework. An energy functional accounting for local chemoattraction at the cell membrane was proposed, effectively reproducing actin behaviour observed in experimental studies. A finite difference numerical method was developed, proving efficient, accurate, and robust, facilitating the investigation of cell migration in two-dimensional environments. Simulations demonstrated that migration on flat substrates leads to stationary states of motion, consistent with experimental observations. Introducing obstacles enabled the reproduction of complex migratory behaviours, highlighting the cells’ ability to exploit microenvironment geometry for effective migration. The inclusion of extracellular matrix degradation mechanisms allowed tip cells to navigate towards maximum chemotactic gradients by creating their pathways, simulating the action of matrix metalloproteases. This modelling provides valuable insights into the autonomy of tip cells in directing migration and the interplay between cellular activities and extracellular matrix modifications. This simulation approach offers a new framework for understanding cell migration dynamics within complex environments, emphasising the intricate relationships between cellular behaviour, environmental structure, and matrix remodelling. The model simulates migrating cells and their chemotactic interaction with their surroundings by accurately capturing stationary motion, obstacle navigation, and matrix degradation mechanisms. These insights extend beyond theoretical validation, providing a predictive tool to explore how cells navigate diverse extracellular landscapes. These could inform therapeutic strategies targeting cell migration in tissue regeneration, cancer metastasis, and angiogenesis. Furthermore, this type of modelisation allows state-of-the-art deep learning models to build upon and create systems that would inform the biomaterial engineers of the necessary properties of the surroundings to generate an optimal vasculature network.

[cat] En aquesta tesi s'ha explorat l'aplicació de la física en sistemes biològics, centrant-se en dos aspectes principals: el desenvolupament d'un microrreòmetre microfluídic per mesurar la viscositat sanguínia i la modelització de l'angiogènesi utilitzant mètodes de camp de fases. Part I: De la Biologia a la Física Es presenta una introducció als conceptes biològics fonamentals, començant amb les cèl·lules eucariotes i el moviment cel·lular, enfocant-se en la motilitat, la matriu extracel·lular (ECM) i la migració cel·lular dirigida. S'emfatitza el paper de les cèl·lules endotelials en l'angiogènesi, essencial per a la formació de nous vasos sanguinis, discutint la vascularització, el paper de l'ECM i dels hidrogels, així com la migració quimiotàctica. Part II: De la Física a la Biologia S'analitza com els principis físics s'apliquen a sistemes biològics, examinant la indústria de la reologia i la microfluídica. Es detallen els principis del reòmetre microfluídic, incloent la conceptualització de la viscositat a partir del flux impulsat per pressió i les diferents geometries utilitzades. S'introdueixen els fonaments matemàtics de la modelització de camp de fases, presentant l'energia lliure de Ginzburg-Landau i l'equació de Cahn-Hilliard. Part III: Aplicació de la Física - Microrreòmetre Es desenvolupa un microrreòmetre microfluídic de punt d'atenció capaç de mesurar la viscositat sanguínia de manera ràpida i precisa. S'ha dissenyat un muntatge experimental, desenvolupat canals microfluídics consumibles i creat un sistema electrònic integrat amb una Raspberry Pi 4. També s'ha implementat un mètode de processament i anàlisi de dades amb Python i una interfície gràfica d'usuari. Finalment, s'ha explorat l'ús de "Machine Learning" per a la classificació reològica de l'estat de la sang. Part IV: Aplicació de la Física - Modelització de l'Angiogènesi Es modelitza l'angiogènesi utilitzant mètodes de camp de fases per simular el comportament de les cèl·lules endotelials en resposta a gradients quimiotàctics i a la interacció amb l'ECM. Conclusió Aquesta tesi presenta un dispositiu reòmetre basat en microfluídica per caracteritzar biofluids reològicament com la sang. A més, també presenta un model de migració cel·lular col·lectiva per quimiotaxi que permet la interacció de les cèl·lules amb el seu entorn. Així mateix, aquesta tesi demostra com la integració de la física i l'enginyeria a l'estudi de sistemes biològics pot conduir a avenços significatius tant en diagnòstic com en la comprensió de processos biològics complexos, destacant el desenvolupament del microreòmetre microfluídic i la modelització de l'angiogènesi com exemples de metodologies interdisciplinàries que aporten solucions innovadores en biomedicina.