Directed cell migration: forces, shapes, and fluctuations in tissues. From active hydrodynamics to experiments

Abstract

[eng] This thesis investigates collective cell migration in epithelial tissues, under the framework of active soft matter physics. We model epithelial tissues as active polar fluids, since their components, the cells, have an internal source of energy and align, polarizing, in order to generate movement. Despite the myriad of extremely complex chemical interactions and signaling cascades within cells, ultimately motion must be governed by the most basic laws of physics. The focus of this thesis, therefore, is to use a simple and phenomenological model, encoding all these complex interactions in terms of the physical forces and mechanical parameters of the tissue. This allows us, in a very simplified but effective way, to have a generic model to model several relevant scenarios in collective cell migration. One of the main focuses of the thesis is the collective durotaxi, a phenomenon by which the migration of cellular aggregates is directed by the rigidity of the extracellular environment. Comparing the model with in vitro experiments, we identify the existence of an optimal stiffness of the substrate that maximizes the migration speed, and we observe that the wetting properties of the aggregates are closely linked to it. In addition, in the same way that the tensile forces made by cells are influenced by the stiffness of the substrate or the environment, we also study the inverse feedback mechanism, that is, how these forces can modify the rigidity of the environment. We find that their stiffening can be a mechanism to induce a jump to a much higher state of traction and trigger the spreading of the tissue. Durotaxi could have implications in fundamental biological processes where there is directed movement of cells, such as in embryonic development or cancerous metastasis. Apart from durotaxis, other factors that contribute to targeted migration are examined, such as the influence of tissue shape and fluctuations. We experimentally demonstrate that an asymmetry in shape can induce spontaneous tissue movement, without requiring global polarization, and we classify different modes of migration according to the parameters of the model. By carrying out epithelial tissue migration experiments, where we control their initial shape, we corroborate some of these predictions, especially the distinction between an anisotropic and an isotropic expansion. Finally, to incorporate the inherent variability of biological systems, we introduce stochastic noise into the model and study the consequences of different noise sources. The noise can be internal in the dynamics of polarity, or external in a coupling parameter between the cells and the substrate, related to the adhesion kinetics of the ligands. Although the model captures well some aspects of the fluctuations of the tensile forces in the experiments, such as their magnitude with the distance from the center of the fabric or the temporal correlations, other aspects remain to be explored in more depth, such as the spatial correlations and the diffusion coefficients of the center of mass of the fabric. In conclusion, this work provides a framework to decipher the physical mechanisms underlying collective cell migration, thus contributing to the knowledge of various biological processes, such as tissue regeneration, wound closure or tumor progression. The development of simple but effective theoretical models can also inspire new experimental designs, allowing a fruitful integration between theory and experiments in our quest to explain nature.

[cat] Aquesta tesi investiga la migració cel·lular col·lectiva en teixits epitelials, sota el marc de la física de la matèria tova activa. Modelitzem els teixits epitelials com fluids polars actius, ja que els seus components, les cèl·lules, tenen una font interna d'energia i s'alineen, polaritzant-se, per tal de generar el moviment. Tot i la miríada d'interaccions químiques i cascades de senyalització extremadament complexes dins de les cèl·lules, en última instància el moviment ha d'estar governat per les lleis més bàsiques de la física. L'enfocament d'aquesta tesi, doncs, és el d'utilitzar un model simple i fenomenològic, codificant totes aquestes complexes interaccions en termes de les forces físiques i paràmetres mecànics del teixit. Això ens permet, de manera molt simplificada però efectiva, tenir un model genèric per a modelitzar diversos escenaris rellevants en migració cel·lular col·lectiva. Un dels focus principals de la tesi és la durotaxi col·lectiva, fenomen pel qual la migració d’agregats cel·lulars es veu dirigida per la rigidesa de l’entorn extracel·lular. Comparant el model amb experiments in vitro, identifiquem l’existència d’una rigidesa òptima del substrat que maximitza la velocitat de migració, i observem que les propietats de mullat dels agregats hi estan estretament vinculades. A més, de la mateixa manera que les forces de tracció que fan les cèl·lules estan influenciades per la rigidesa del substrat o de l’entorn, també estudiem el mecanisme de retroalimentació invers, és a dir, com aquestes forces poden modificar la rigidesa de l’entorn. Trobem que la seva rigidificació pot ser un mecanisme per induir un salt a un estat de tracció molt més elevada i desencadenar l’escampament del teixit. La durotaxi podria tenir implicacions en processos biològics fonamentals on hi ha moviment dirigit de cèl·lules, com en desenvolupament embrionari o metàstasi cancerígena. A banda de la durotaxi, s’examinen altres factors que contribueixen a la migració dirigida, com la influència de la forma del teixit i les fluctuacions. Demostrem experimentalment que una asimetria en la forma pot induir moviment espontani del teixit, sense requerir d’una polarització global, i classifiquem diferents modes de migració segons els paràmetres del model. Duent a terme experiments de migració de teixits epitelials, on en controlem la forma inicial, corroborem algunes d’aquestes prediccions, sobretot la distinció entre una expansió anisotròpica i una d’isotròpica. Finalment, per incorporar la variabilitat inherent dels sistemes biològics, introduïm soroll estocàstic en el model i estudiem les conseqüències de diferents fonts de soroll. El soroll pot ser intern en la dinàmica de la polaritat, o bé extern en un paràmetre d’acoblament entre les cèl·lules i el substrat, relacionat amb la cinètica d’adhesió dels lligands. Tot i que el model captura bé alguns aspectes de les fluctuacions de les forces de tracció als experiments, com la seva magnitud amb la distància al centre del teixit o les correlacions temporals, altres aspectes queden per explorar en més profunditat, com ara les correlacions espacials i els coeficients de difusió del centre de masses del teixit. En conclusió, aquest treball proporciona un marc per desxifrar els mecanismes físics subjacents en la migració cel·lular col·lectiva, contribuint així al coneixement de diversos processos biològics, com ara la regeneració de teixits, el tancament de ferides o la progressió tumoral. El desenvolupament de models teòrics simples però efectius, també pot inspirar nous dissenys experimentals, permetent una integració fructífera entre teoria i experiments en la nostra recerca per explicar la natura.