Herramientas para la implementación de la medicina de precisión en patología hipofisaria

Abstract

L'objetiu dels treballs inclosos en aquesta tesi es aprofundir en el coneixement i l'aplicabilitat de biomarcadors útils per a implementar la medicina personalitzada en els tumors neuroendocrins hipofisaris (PitNETs), concretament en els tumors somatotrops i en els no funcionants.

S'ha realitzat un estudi prospectiu (estudi ACROFAST) en pacients amb acromegalia per avaluar l'eficacia d'un algoritme de tractament personalitzat basat en els factors predictors de resposta als lligands del receptor de somatostatina de primera generació (fgSRLs) comparat amb un grup de pacients tractats segons l'algoritme de tractament estándar. També s'ha reavaluat la precisió i utilitat de la versió curta del Test Agut d'Octreotide (sAOT) com a factor predictor de resposta a fgSRLs. Per altra banda, s'inclou la investigació de biomarcadors pronòstic en PitNETs no funcionants, concretament l'expressió dels gens del procés de transició epiteli-mesènquima (TEM) i la dels gens identificats com a factors predictors de resposta a fgSRLs i a agonistes dopaminèrgics.

Els resultats obtinguts en l'estudi ACROFAST mostren que l'ús d'un algoritme basat en biomarcadors permet arribar a un control bioquímic de forma més eficient i eficaç en la acromegalia. En acabar l'estudi, es va aconseguir el control de la malaltia en un 78% vs un 53% de pacients en el protocol personalitzat vs el protocol estàndar (p = 0,04). A més a més, el temps fins a controlar la IGF1 (considerant un termini màxim de 365 dies en els pacients no controlats) va ser inferior en el grup personalitzat [182 (92 - 365) dies vs 305 (137 - 365) dies; p = 0,06)]. El resultat de la medició de GH a les 2h després de l'administració aguda de 100 μg d'octreotide va demostrar ser un biomarcador precís i eficaç, amb una Àrea Sota la Corva (AUC) de 83,2% per a identificar als pacients no responedors. Es van identificar 2 punts de tall d'utilitat clínica: GH2h ≤ 1,4ng/dL identificava als pacients responedors (VPP = 96%, VPN = 67%) mentre que GH2h ≥ 4,3ng/dL identificava els pacients no respondedors (VPP = 86% VPN = 72%). Aquests resultats presentaven major poder predictiu que la resta de paràmetres clínics avaluats i s'associen amb la tinció de E-cadherina [GH2h = 0,9 (0,3-2,1) ng/mL vs 3,3 (1,5-12,1) ng/mL; p < 0,01 en pacients amb expressió positiva vs expressió negativa de E-cadherina]. No va ser possible demostrar la mateixa associació amb SSTR2 [GH2h = 0,9 (0,2 - 1,9) ng/mL vs 2,2 (0,6 - 7,8) ng/mL; p = 0,16 utilitzant un IRS-Score per a SSTR2 major o menor a 5]. L'estudi dels tumors no funcionants va revelar que els marcadors del procés TEM SNAI1 (p = 0,049) i VIM (p = 0,039) s'associaven a invasió tumoral mentre que E-cadherina, s'associava a la localització intraselar (p = 0,047). Entre els marcadors estudiats, destaca la major expressió de PEBP1 en els tumors amb recurrència després de la cirurgia (p = 0,04); amb una precisió avaluada per AUC del 69,9% per a predir la recidiva.

En aquest treball es demostra que el tractament individualizat en acromegalia es superior al tractament convencional i que existeixen biomarcadors en els PitNETs no funcionants amb potencial benefici en la predicció del seu comportament. És el nostre deure com a metges i un dret per als pacients apostar per l'aplicació a la pràctica clínica de la medicina individualitzada.

El objetivo de los trabajos incluidos en esta tesis es profundizar en el conocimiento y la aplicabilidad de biomarcadores útiles para implementar la medicina personalizada en los tumores neuroendocrinos hipofisarios (PitNETs), concretamente en los tumores somatotropos y en los no funcionantes.

Se ha realizado un estudio prospectivo (estudio ACROFAST) en pacientes con acromegalia para evaluar la eficacia de un algoritmo de tratamiento personalizado basado en los factores predictores de respuesta a los ligandos del receptor de somatostatina de primera generación (fgSRLs) comparado con un grupo de pacientes tratados según el algoritmo de tratamiento estándar. También se ha reevaluado la precisión y utilidad de la versión corta del Test Agudo de Octreotide (sAOT) como factor predictor de respuesta a fgSRLs. Por otra parte, también se incluye la investigación de biomarcadores pronóstico en PitNETs no funcionantes, concretamente la expresión de los genes del proceso de transición epitelio-mesénquima (TEM) y la de los genes identificados como factores predictores de respuesta a fgSRLs y a agonistas dopaminérgicos.

Los resultados obtenidos en el estudio ACROFAST muestran que el uso de un algoritmo basado en biomarcadores permite llegar a un control bioquímico de forma más eficiente y eficaz en la acromegalia, consiguiendo el control en un 78% vs un 53% de pacientes en el protocolo personalizado vs el protocolo estándar al finalizar el estudio (p = 0,04). Además, el tiempo hasta controlar la enfermedad (considerando un plazo máximo de 365 días en los pacientes no controlados) fue inferior en el grupo personalizado [182 (92 - 365) días vs 305 (137 - 365) días; p = 0,06)]. El resultado de la medición de GH a las 2h tras la administración aguda de 100 μg de octreotide demostró ser un biomarcador preciso y eficaz, con un Área Bajo la Curva (AUC) de 83,2% para identificar a los pacientes no respondedores. Se identificaron 2 puntos de corte de utilidad clínica: GH2h ≤ 1,4ng/dL identificaba los pacientes respondedores (VPP = 96%, VPN = 67%) mientras que GH2h ≥ 4,3ng/dL identificaba los pacientes no respondedores (VPP = 86% VPN = 72%). Estos resultados presentaban mayor poder predictivo que el resto de los parámetros clínicos evaluados y se asociaban con la tinción de E-cadherina [GH2h = 0,9 (0,3-2,1) ng/mL vs 3,3 (1,5-12,1) ng/mL; p < 0,01 en pacientes con expresión positiva vs expresión negativa de E-cadherina]. No pudo demostrarse la misma asociación con SSTR2 [GH2h = 0,9 (0,2 - 1,9) ng/mL vs 2,2 (0,6 - 7,8) ng/mL; p = 0,16 utilizando un IRS-Score para SSTR2 mayor o menor a 5] aunque los pacientes con E-cadherina positiva sí que presentaban mayor expresión de SSTR2 (7,5 ± 4,2 vs 3,3 ± 2,0; p = 0,01). El estudio de los tumores no funcionantes reveló que los marcadores del proceso TEM SNAI1 (p = 0,049) y VIM (p = 0,039) se asociaban a invasión tumoral mientras que E-cadherina, se asociaba a localización intraselar (p = 0,047). De entre los marcadores estudiados, destaca la mayor expresión de PEBP1 en los tumores con recurrencia tras la cirugía (p = 0,04); con una precisión evaluada por AUC del 69,9% para predecir la recidiva.

En este trabajo se demuestra que el tratamiento individualizado en acromegalia es superior al tratamiento convencional y que existen biomarcadores en los PitNETs no funcionantes con potencial beneficio en la predicción de su comportamiento. Es nuestro deber como médicos y un derecho para los pacientes apostar por la aplicación en la práctica clínica de la medicina individualizada.

The objective of the studies included in this thesis is to deepen the understanding and applicability of useful biomarkers for implementing personalized medicine in pituitary neuroendocrine tumors (PitNETs), specifically in somatotropic tumors and non-functioning tumors.

A prospective study (the ACROFAST study) was conducted in patients with acromegaly on the efficacy of a personalized treatment algorithm based on predictive factors of response to first-generation somatostatin receptor ligands (fgSRLs), compared to a group of patients treated according to the standard therapeutic decision-making algorithm. Additionally, the accuracy of the short version of the Acute Octreotide Test (sAOT) as a predictive factor of response to these compounds was reevaluated. Furthermore, the research also investigates prognostic biomarkers in non-functioning PitNETs, specifically the expression of genes involved in the epithelial-mesenchymal transition process (TEM) and genes identified as predictive factors of response to fgSRLs and dopamine agonists.

The results obtained show that the individualized algorithm allows a more efficient and effective control of acromegaly, achieving disease control in 78% vs 53% of patients in the personalized protocol compared to the standard protocol at the end of the study (p = 0,04). Moreover, the time to disease control, considering a maximum period of 365 days in uncontrolled patients, was shorter in the personalized group [182 (92 - 365) days vs 305 (137 - 365) days; p = 0,06]. The GH level at 2 hours after the acute administration of 100 μg of octreotide proved to be a precise and effective biomarker, with an Area Under Curve (AUC) of 83,2% for identifying non-responders. Two clinically useful cutoff points were identified: GH2h ≤ 1,4 ng/dL identified esponding patients (VPP = 96%, VPN = 67%), while GH2h ≥ 4,3 ng/dL identified non-responding patients (VPP = 86%, VPN = 72%). These results had greater predictive power than other evaluated clinical parameters and were associated with E-cadherin immuno staining [GH2h = 0,9 (0,3-2,1) ng/mL vs 3,3 (1,5-12,1) ng/mL; p < 0,01 in patients with positive vs negative E-cadherin expression]. The same association could not be demonstrated with SSTR2 [GH2h = 0,9 (0,2 – 1,9) ng/mL vs 2,2 (0,6 – 7,8) ng/mL; p = 0,16 using an IRS-Score for SSTR2 greater or less than 5], although patients with positive E-cadherin did exhibit higher expression of SSTR2 (7,5 ± 4,2 vs. 3,3 ± 2,0; p = 0,01). The study of non-functioning tumors revealed that the markers of the TEM process SNAI1 (p = 0,049) and VIM (p = 0,039) were associated with tumor invasion, while E-cadherin was associated with intrasellar localization (p = 0,047). Among the studied markers, the higher expression of PEBP1 in tumors with recurrence after surgery was notable (p = 0,04), with an AUC of 69,9% for predicting recurrence.

This work demonstrates that individualized treatment in acromegaly is superior to conventional treatment and that there are biomarkers in non-functioning PitNETs with potential benefit in predicting their behaviour. It is our duty as physicians and a right for patients to advocate for the application of individualized medicine in clinical practice.