Surface modification treatments to enhance the performance of titanium backplate in keratoprosthesis

Abstract

(English) The cornea is the outermost layer of the eye, essential for vision as it provides protection and contributes 80% of the eye’s refractive power. Its transparency and lack of blood vessels are key to its function, but its deterioration can lead to corneal blindness. While corneal transplantation is an option, some patients are not candidates, making the keratoprosthesis (KPro) a viable alternative. The KPro, composed of a polymethylmethacrylate (PMMA) optical cylinder and a titanium (Ti) backplate, restores vision but comes with complications such as infections, glaucoma, and failures in corneal integration with Ti, affecting its long-term retention. The lack of bioactivity in Ti hinders corneal tissue adhesion and facilitates infections, which are further aggravated by the immunosuppression of KPro patients, increasing the risk of microbial colonization even years after surgery. This doctoral thesis aims to optimize the retention and performance of the KPro by improving corneal integration and preventing infections through surface modifications of Ti. Three strategies are explored: 1) Coating with a multifunctional peptide platform (PTF), 2) Silver ion (Ag) doping via electrodeposition, and 3) Ion implantation using the Metal Vapor Vacuum Arc (MEVVA) technique with Ag and copper (Cu). The PTF coating combines the cyclic peptide cRGD, which enhances cell adhesion, and the antimicrobial LF1-11 sequence, both anchored to Ti using L-DOPA to ensure efficient one-step functionalization. The cRGD sequence has a more stable structure than linear RGD, making integrin-mediated binding more effective. Although biomolecular coatings have shown promising results, their potential susceptibility to proteolytic degradation has driven the search for new alternatives, such as surface Ag incorporation through electrodeposition techniques. Electrodeposition was optimized by modifying process parameters to ensure uniform Ag distribution, minimizing toxicity while maximizing antimicrobial efficacy without compromising corneal biocompatibility. Finally, to extend ion release over time, antimicrobial surfaces were developed using the MEVVA technique. This method incorporates ions into the base material, offering controlled and sustained Ag release, while the addition of Cu enhances antifungal activity, reducing the risk of both bacterial and fungal infections. Additionally, co-culture assays were conducted to evaluate the antimicrobial efficacy of treated surfaces under more realistic conditions. In conclusion, this doctoral thesis provides innovative solutions to enhance the long-term retention and performance of the KPro, addressing critical challenges such as infection risk and poor corneal tissue integration. By exploring various surface modification strategies, this research successfully demonstrates the potential to improve KPro functionality.

(Català) La còrnia és la capa més externa de l’ull, essencial per a la visió, ja que proporciona protecció i contribueix amb el 80% del poder refractiu ocular. La seva transparència i l’absència de vasos sanguinis són clau per a la seva funció, però el seu deteriorament pot causar ceguesa corneal. Tot i que el trasplantament de còrnia és una opció, alguns pacients no en són candidats, i per això la queratopròtesi (KPro) es presenta com una alternativa viable. La KPro, composta per un cilindre òptic de polimetilmetacrilat (PMMA) i una placa posterior de titani (Ti), restaura la visió, però la seva implantació comporta complicacions com infeccions, glaucoma i fallades en la integració corneal amb el Ti, cosa que en dificulta la retenció a llarg termini. La manca de bioactivitat del Ti dificulta l’adhesió del teixit corneal i facilita les infeccions, agreujades per la immunosupressió dels pacients amb KPro, fet que augmenta el risc de colonització microbiana fins i tot anys després de la cirurgia. Aquesta tesi doctoral té com a objectiu optimitzar la retenció i el rendiment de la KPro mitjançant la millora de la integració corneal i la prevenció d’infeccions a través de modificacions superficials del Ti. Es plantegen tres estratègies: 1) Recobriment amb una plataforma peptídica multifuncional (PTF), 2) Dopatge amb ions de plata (Ag) mitjançant electrodeposició, I 3) Implantació iònica amb la tècnica Metal Vapor Vacuum Arc (MEVVA) utilitzant Ag i coure (Cu). El recobriment PTF combina el pèptid cíclic cRGD, que millora l’adhesió cel·lular, i la seqüència antimicrobiana LF1-11, tots dos fixats al Ti mitjançant L-DOPA per garantir una funcionalització eficient en un sol pas. La seqüència cRGD té una estructura més estable que el RGD lineal, fent que la unió via integrina sigui més efectiva. Tot i que els recobriments biomoleculars han mostrat resultats prometedors, la seva possible susceptibilitat a la degradació proteolítica ha motivat la recerca de noves alternatives, com la incorporació superficial d’Ag mitjançant tècniques d’electrodeposició. L’electrodeposició s’ha optimitzat modificant els paràmetres del procés per garantir una distribució uniforme d’Ag, minimitzant la toxicitat i maximitzant l’eficàcia antimicrobiana sense afectar la biocompatibilitat corneal. Finalment, per prolongar l’alliberament d’ions al llarg del temps, s’han desenvolupat superfícies antimicrobianes mitjançant la tècnica MEVVA. Aquesta tècnica incorpora ions en el material base, oferint un alliberament controlat i sostingut d’Ag, mentre que l’addició de Cu potencia l’activitat antifúngica, reduint el risc d’infeccions bacterianes i fúngiques. A més, s’han realitzat assajos de cocultiu per avaluar l’eficàcia antimicrobiana de les superfícies tractades en condicions més realistes. En conclusió, aquesta tesi doctoral proporciona solucions innovadores per millorar la retenció i el rendiment a llarg termini de la KPro, abordant reptes crítics com el risc d’infeccions i la deficient integració del teixit corneal. En explorar diverses estratègies de modificació superficial, aquesta investigació demostra amb èxit el potencial per millorar la funcionalitat de la KPro.

(Español) La córnea es la capa más externa del ojo, esencial para la visión al proporcionar protección y contribuir con el 80 % del poder refractivo ocular. Su transparencia y la ausencia de vasos sanguíneos son clave para su función, pero su deterioro puede causar ceguera corneal. Si bien el trasplante de córnea es una opción, algunos pacientes no son candidatos, por lo que la queratoprótesis (KPro) se presenta como una alternativa. La KPro, compuesta por un cilindro óptico de polimetilmetacrilato (PMMA) y una placa posterior de titanio (Ti), restaura la visión, pero su implantación conlleva complicaciones como infecciones, glaucoma y fallos en la integración corneal con el Ti, lo que afecta su retención a largo plazo. La falta de bioactividad del Ti dificulta la adhesión del tejido corneal y facilita infecciones, agravadas por la inmunosupresión de los pacientes con KPro, lo que aumenta el riesgo de colonización microbiana incluso años después de la cirugía. Esta tesis doctoral busca optimizar la retención y desempeño de la KPro mediante la mejora en la integración corneal y la prevención de infecciones a través de modificaciones superficiales del Ti. Se exploran tres estrategias: 1) el recubrimiento con una plataforma peptídica multifuncional (PTF), 2) el dopaje con iones de plata (Ag) por electrodeposición y 3) la implantación iónica con la técnica Metal Vapor Vacuum Arc (MEVVA) utilizando Ag y cobre (Cu). El recubrimiento PTF combina el péptido cíclico cRGD, que mejora la adhesión celular, y la secuencia antimicrobiana LF1-11, fijados al Ti mediante L-DOPA para garantizar una funcionalización eficiente en un solo paso. La secuencia de cRGD tiene una estructura más estable que el RGD lineal, siendo la unión vía integrina más efectiva. Aunque los recubrimientos biomoleculares han mostrado buenos resultados, su posible susceptibilidad a la degradación proteolítica motivó la búsqueda de nuevas alternativas como la incorporación de Ag superficial mediante técnicas de electrodeposición. La electrodeposición se optimizó modificando los parámetros del proceso para garantizar una distribución uniforme de Ag, minimizando la toxicidad y maximizando la eficacia antimicrobiana sin afectar la biocompatibilidad corneal. Finalmente, y con el fin de prolongar la liberación de iones a lo largo del tiempo, se desarrollaron superficies antimicrobianas mediante la técnica de MEVVA. Esta técnica incorpora iones en el material base, ofreciendo una liberación controlada y sostenida de Ag, mientras que la adición de Cu potencia la actividad antifúngica, reduciendo el riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas. Además, se realizaron ensayos de co-cultivo para evaluar la eficacia antimicrobiana de las superficies tratadas en condiciones más realistas. En conclusión, esta tesis doctoral proporciona soluciones innovadoras para mejorar la retención y el desempeño a largo plazo de la KPro, abordando desafíos críticos como el riesgo de infecciones y la deficiente integración del tejido corneal. Al explorar diversas estrategias de modificación de superficie, esta investigación demuestra con éxito el potencial de mejorar la funcionalidad de la KPro.