Búsqueda de factores predictivos de respuesta a inmunoterapia

Abstract

Els inhibidors de punts de control immunològic (ICI) han transformat el tractament del càncer de pulmó de cèl·lules no petites (CPCNP), millorant la taxa de control de la malaltia i la supervivència. No obstant això, no tots els pacients es beneficien del tractament, per la qual cosa és fonamental identificar biomarcadors predictius d'eficàcia. Actualment, l'expressió tumoral de PD-L1 és el únic biomarcador aprovat, tot i que la seva correlació amb l'eficàcia del tractament no és absoluta. L'objectiu principal d'aquesta tesi és analitzar les diferents fonts d'expressió de PD-L1, tant en el tumor com en forma circulant, ja sigui com a molècula plasmàtica soluble (sPD-L1) o expressada a la superfície de leucòcits circulants, plaquetes (PLTs) o micropartícules de plaquetes (PMPs), y evaluar el seu paper com a biomarcadors potencials d'eficàcia al tractament amb anti-PD-(L)1 en pacients amb CPCNP avançat. També es vol avaluar els canvis en l'expressió de PD-L1 a la població leucocitària i a les PLTs (plaquetes), així com l'associació dels canvis en la concentració de citocines durant el tractament i la seva relació amb la resposta radiològica. En el treball es va demostrar que, en els pacients amb CPCNP avançat, els percentatges de les subpoblacions circulants de leucòcits, PLTs i PMPs amb expressió de PD-L1, així com els nivells plasmàtics (sPD-L1), eren independents de l'expressió de PD-L1 en el tumor. A més, en els pacients amb CPCNP avançat (en comparació amb els donants sans), les subpoblacions de leucòcits circulants, PLTs i PMPs presentaven una major expressió de PD-L1 i nivells més alts de sPD-L1 al plasma. També es va demostrar que els pacients amb percentatges més alts de monòcits i PMPs PD-L1+ van obtenir una supervivència lliure de progressió (SLP) major; i que els percentatges alts de monòcits PD-L1+ i l'expressió tumoral alta de PD-L1 es van associar amb una mediana de supervivència global (SG) més alta. Es va desenvolupar un índex integrat (IPD) combinant dades de PD-L1 circulant i tumoral, establint un punt de tall predictiu de resposta al tractament. Aquells pacients amb IPD superior al punt de tall van obtenir una mediana de SLP i de SG significativament superior a aquells amb IPD inferior. Pel que fa als canvis durant el tractament, es va observar que una disminució de monòcits i neutròfils PD-L1+ a les primeres 4-6 setmanes del tractament es va correlacionar amb una millor resposta radiològica, mentre que l'augment d'IL-17 després de 10-12 setmanes es va associar amb una millor evolució. En conclusió, integrar les diferents fonts d'expressió de PD-L1 podria millorar la selecció de pacients que respondran a la teràpia anti-PD-(L)1, optimitzant les decisions terapèutiques.

Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) han transformado el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), mejorando la tasa de control de la enfermedad y la supervivencia. Sin embargo, no todos los pacientes se benefician del tratamiento, por lo que es clave identificar biomarcadores predictivos de eficacia. Actualmente, la expresión tumoral de PD-L1 es el único biomarcador aprobado, aunque su correlación con la eficacia al tratamiento no es absoluta. El objetivo principal de esta tesis es analizar las diferentes fuentes de expresión de PD-L1, tanto en el tumor como circulantes, en la forma de molécula plasmática soluble (sPD-L1) o expresada en la superficie de leucocitos circulantes, plaquetas (PLTS) o PMPs (del inglés, Platelet Microparticles), como potenciales biomarcadores de eficacia del tratamiento con anti-PD-(L)1 en pacientes con CPCNP avanzado. También evaluar los cambios en la expresión de PD-L1 de la población leucocitaria y las PLTs y en la concentración de citocines durante el tratamiento y su relación con la respuesta radiológica. Se demuestró que en los pacientes, los porcentajes de las subpoblaciones circulantes de leucocitos, PLTs y PMPs con expresión de PD-L1 así como los niveles plasmáticos (sPD-L1) fueron independientes de la expresión de PD-L1 en el tumor. Además, en los pacientes con CPCNP avanzado (en comparación con los donantes sanos) las subpoblaciones de leucocitos circulantes, PLTs y PMPs presentaron mayor expresión de PDL1 y niveles más altos de sPD-L1 en plasma. También se demostró que los pacientes con porcentajes más altos de monocitos y PMPs PDL1+ obtuvieron una supervivencia libre de progresión (SLP) mayor. Aquellos pacientes con porcentajes más altos de PD-L1 en monocitos y con expresión tumoral alta de PD-L1,obtuvieron una mediana de supervivencia global (SG) mayor. Se desarrolló un índice integrado (IPD) combinando datos de PD-L1 circulante y tumoral, estableciendo un punto de corte predictivo de respuesta al tratamiento. Se demostró que aquellos pacientes con IPD superior al punto de corte obtuvieron una mediana de SLP y de SG significativamente superior que aquellos con IPD inferior. Con respecto a los cambios durante lel tratamiento, se observó que una disminución de expresión de PD-L1+ en monocitos y neutrófilos en las primeras 4-6 semanas del tratamiento se correlacionó con mejor respuesta radiológica, mientras que el aumento de IL-17 tras 10-12 semanas se asoció con una mejor evolución. En conclusión, integrar las diferentes fuentes de expresión de PD-L1 podría mejorar la selección de pacientes que responderán a la terapia anti-PD-(L)1, optimizando las decisiones terapéuticas.

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have transformed the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), improving disease control rates and survival. However, not all patients benefit from the treatment, making it crucial to identify predictive biomarkers of efficacy. Currently, tumor expression of PD-L1 is the only approved biomarker, although its correlation with treatment efficacy is not absolute. The primary objective of this thesis is to analyze the different sources of PD-L1 expression, both in the tumor and circulating, as soluble plasma molecule (sPD-L1) or expressed on the surface of circulating leukocytes, platelets (PLTs), or platelet microparticles (PMPs), and it's role as a potential biomarkers of efficacy in anti-PD-(L)1 treatment in patients with advanced NSCLC. It also aims to evaluate changes in PD-L1 expression in leukocyte populations and PLTs (platelets), as well as the association of cytokine concentration changes during treatment and their relationship with radiological response. It was demonstrated that in patients diagnosed with advanced NSCLC, the percentages of circulating leukocyte subpopulations, PLTs, and PMPs expressing PD-L1, as well as plasma levels of sPD-L1, were independent of tumor PD-L1 expression. Additionally, in patients with advanced NSCLC, compared to healthy donors, circulating leukocyte subpopulations, PLTs, and PMPs showed higher PD-L1 expression and higher levels of sPD-L1 in plasma. It was also shown that patients with higher percentages of monocytes and PD-L1+ PMPs had longer progression-free survival (PFS), and that high percentages of PD-L1+ monocytes and high tumor PD-L1 expression were associated with a longer median overall survival (OS). An integrated index (IPD) was developed, combining data from circulating and tumor PD-L1, establishing a predictive cutoff for treatment response. Patients with an IPD above the cutoff had a significantly higher median PFS and OS compared to those with an IPD below the cutoff. Regarding changes during treatment, it was observed that a decrease in PD-L1+ monocytes and neutrophils during the first 4-6 weeks of treatment correlated with better radiological response, while an increase in IL-17 after 10-12 weeks was associated with better progression. In conclusion, integrating different sources of PD-L1 expression could improve the selection of patients who will respond to anti-PD-(L)1 therapy, optimizing therapeutic decisions.