Evaluación del estado inmuno-inflamatorio preoperatorio de los pacientes con adenocarcinoma gástrico resecable y análisis de su valor pronóstico según las complicaciones postoperatorias

Abstract

Introducció: L’estat immuno-inflamatori preoperatori dels pacients amb adenocarcinoma gàstric tractats amb intenció curativa ens pot ajudar a identificar aquells pacients que presentaran un pitjor pronòstic. Existeixen diversos índexs a la literatura que pretenen avaluar l’estat immuno-inflamatori en sang perifèrica, però, degut a una àmplia heterogeneïtat pel que fa als resultats i als punts de tall utilitzats, actualment no disposem d’un consens per al seu ús en la pràctica clínica diària. Així mateix, malgrat conèixer la importància de les complicacions postoperatòries i com aquestes també afecten el pronòstic, no s’han tingut en compte en la majoria de les investigacions prèvies per esbrinar com influeixen i la seva relació amb l’estat immuno-inflamatori preoperatori.

D’aquesta manera, l’objectiu principal d’aquesta tesi és analitzar el valor pronòstic de l’estat immunoinflamatori preoperatori mitjançant diversos tipus de biomarcadors immuno-inflamatoris en els pacients amb adenocarcinoma gàstric resecable, tenint en compte la presència de complicacions postoperatòries. A més, es pretén definir el valor de tall dels paràmetres preoperatoris immunoinflamatoris a partir del qual es consideri un risc alt de recidiva (local o sistèmica) en els pacients amb adenocarcinoma gàstric resecable.

Metodologia: El primer estudi realitzat és una anàlisi retrospectiu, unicèntric, on s’ha analitzat la capacitat pronòstica de l’índex NLR preoperatori, tenint en compte la presència de complicacions postoperatòries, així com la seva gravetat.

A continuació, s’ha dut a terme un estudi multicèntric, basat en les dades del SEEGCR. S’han analitzat un total de 18 biomarcadors preoperatoris immuno-inflamatoris, identificant els millors punts de tall per a cadascun d’ells segons les corbes t-ROC i de Log-rank. Posteriorment, per identificar els biomarcadors amb major rellevància pronòstica, s’han realitzat dos models de Cox: un amb el biomarcador com a variable única i un altre multivariant (a partir de variables preoperatòries seleccionades mitjançant metodologia de bootstrapping). Finalment, es van analitzar els resultats de cada biomarcador segons l’estadi tumoral.

Resultats: El nostre primer estudi va identificar el biomarcador preoperatori NLR ≥ 2,4 com un marcador pronòstic de mala evolució pel que fa a la supervivència global (SG), sent aquest independent de la presència de complicacions postoperatòries i de la seva gravetat.

En el segon estudi, es van identificar els biomarcadors preoperatoris NLR, PNI i moSII com els que tenien millor capacitat pronòstica de mala evolució, així com els seus punts de tall per a la SG i la supervivència lliure d’esdeveniments (SLE). En analitzar els biomarcadors segons els estadis tumorals, el NLR i el moSII es mantenien com a marcadors pronòstics per als estadis I i II, i el PNI en tots els estadis. Finalment, es va observar que l’anàlisi conjunt del PNI i el moSII podria ajudar a millorar la seva capacitat pronòstica.

Conclusions: En els pacients amb adenocarcinoma gàstric resecable, l’estat immuno-inflamatori preoperatori actua com a marcador pronòstic de la supervivència global i lliure de malaltia, independentment de la presència i la gravetat de les complicacions postoperatòries.

S’ha identificat que valors preoperatoris alts de NLR i moSII i valors baixos de PNI s’associen a una reducció de la supervivència global i lliure de malaltia. Aquests resultats es mantenen en els pacients amb estadis I, II i III per als valors de PNI, i per als estadis I i III per als valors de NLR i moSII.

Introducción: El estado inmuno-inflamatorio preoperatorio de los pacientes con adenocarcinoma gástrico tratados con intención curativa, nos puede ayudar a identificar aquellos pacientes que van a presentar un peor pronóstico. Existen varios índices en la literatura que pretenden evaluar el estado inmuno-inflamatorio en sangre periférica, aunque debido a una amplia heterogeneidad en cuanto a resultados y a los puntos de corte utilizados, no disponemos hoy día de un consenso para su uso en la práctica clínica diaria. Así mismo, a pesar de conocer la importancia de las complicaciones postoperatorias y de cómo afectan también al pronóstico, éstas no se han tenido en cuenta en la mayoría de las investigaciones previas para saber cómo afectan y su relación con el estado inmuno-inflamatorio preoperatorio. De este modo, el objetivo principal de esta tesis es analizar el valor pronóstico del estado inmuno-inflamatorio preoperatorio mediante diversos tipos de biomarcadores inmuno-inflamatorios, en los pacientes con adenocarcinoma gástrico resecable teniendo en cuenta la presencia de las complicaciones postoperatorias. Además, se pretende definir el valor de corte de los parámetros preoperatorios inmuno- inflamatorios a partir del cual consideremos alto riesgo de recidiva (local o sistémica), en los pacientes con CG resecable. Metodología: El primer estudio realizado, es un análisis retrospectivo, unicéntrico, donde se ha analizado la capacidad pronóstica del índice NLR preoperatorio, teniendo en cuenta la presencia de complicaciones postoperatorias, así como su gravedad. A continuación, se ha realizado un estudio multicéntrico, basado en los datos del SEEGCR. Se han analizado un total de 18 biomarcadores preoperatorios inmuno-inflamatorios, identificando los mejores puntos de corte para cada uno de ellos en base a las curvas t-ROC y de Log-rank. Posteriormente, para identificar los biomarcadores con mayor relevancia pronóstica, se han realizado 2 modelos de Cox: uno con el - 11 - biomarcador como variable única y otro multivariante (a partir de variables preoperatorias seleccionadas mediante metodología de bootstrapping). Finalmente, se analizaron los resultados de cada biomarcador en cada estadio tumoral. Resultados: Nuestro primer estudio identificó el biomarcador preoperatorio NLR ≥ 2,4 como marcador pronóstico de mala evolución en cuanto a SG, siendo éste independiente de la presencia de complicaciones postoperatorias y de su gravedad. En el segundo estudio, se identificaron los biomarcadores preoperatorios NLR, PNI y moSII como aquellos con mejor capacidad pronóstico de mala evolución, así como sus puntos de corte para SG y SLE. Al analizar los biomarcadores por estadios tumorales, NLR y moSII se mantenían como marcadores pronósticos para estadios I y II y PNI en todos los estadios. Finalmente, se observó que el análisis conjunto de PNI y moSII, podría ayudar a mejorar su capacidad pronóstica. Conclusiones: En los pacientes con adenocarcinoma gástrico resecable, el estado inmuno-inflamatorio preoperatorio actúa como marcador pronóstico de supervivencia global y libre de enfermedad, independientemente de la presencia y la gravedad de las complicaciones postoperatorias. Se ha identificado que los valores altos preoperatorios de NLR y moSII y valores bajos de PNI, se asocian a una reducción de la supervivencia global y libre de enfermedad. Estos resultados se mantienen en los pacientes con estadios I, II y III para los valores de PNI y para los estadios I y III para los valores de NLR y moSII.

Introduction: The preoperative immuno-inflammatory status of patients with gastric adenocarcinoma treated with curative intent can help us identify those who are likely to have a poorer prognosis. Several indices have been described in the literature to assess the immuno-inflammatory status using peripheral blood markers. However, due to significant heterogeneity in results and the cutoff values used, there is currently no consensus on their routine clinical use. Moreover, although postoperative complications are known to affect prognosis, most previous studies have not considered them when assessing their impact and relationship with the preoperative immuno-inflammatory status.

Thus, the main objective of this thesis is to analyze the prognostic value of the preoperative immuno-inflammatory status using various immuno-inflammatory biomarkers in patients with resectable gastric adenocarcinoma, taking into account the presence of postoperative complications. Additionally, the aim is to define the cutoff values for the preoperative immuno-inflammatory parameters above which patients are considered at high risk of recurrence (local or systemic) in the context of resectable gastric cancer.

Methodology: The first study is a retrospective, single-center analysis that evaluated the prognostic capacity of the preoperative NLR index, considering the presence and severity of postoperative complications.

Subsequently, a multicenter study was conducted based on data from the SEEGCR. A total of 18 preoperative immuno-inflammatory biomarkers were analyzed, and the best cutoff points for each were identified using t-ROC and Log-rank curves. To determine which biomarkers had the highest prognostic relevance, two Cox models were constructed: one using the biomarker as a single variable and another multivariate model (based on preoperative variables selected through bootstrapping methodology). Finally, the performance of each biomarker was analyzed across different tumor stages.

Results: Our first study identified the preoperative biomarker NLR ≥ 2.4 as a predictor of poor prognosis in terms of overall survival (OS), independently of the presence or severity of postoperative complications.

In the second study, the preoperative biomarkers NLR, PNI, and moSII were identified as those with the best prognostic value for poor outcomes, along with their respective cutoff points for OS and event-free survival (EFS). When biomarkers were analyzed according to tumor stage, NLR and moSII remained prognostic markers in stages I and II, while PNI was significant across all stages. Finally, it was observed that the combined analysis of PNI and moSII may enhance prognostic accuracy.

Conclusions: In patients with resectable gastric adenocarcinoma, the preoperative immuno-inflammatory status serves as a prognostic marker for overall and disease-free survival, regardless of the presence and severity of postoperative complications.

High preoperative levels of NLR and moSII and low levels of PNI were associated with reduced overall and disease-free survival. These findings were consistent in patients with stage I, II, and III disease for PNI, and in stages I and III for NLR and moSII.