Clinical and molecular factors associated with allergic contact dermatitis

Abstract

La dermatitis de contacte al·lèrgica (DCA) és una malaltia dermatològica freqüent caracteritzada per l’aparició de vesícules, edema, descamació i pruïja. És causada per una reacció d’hipersensibilitat retardada contra un o diversos haptens. Tot i que pot ser clínicament heterogènia i difícil de sospitar, el diagnòstic es pot efectuar mitjançant proves epicutànies.

Diversos estudis han contribuït a ampliar els nostres coneixements sobre la DCA en els darrers anys. No obstant això, atès que la DCA resulta d’una interacció complexa entre factors de risc individuals, patrons d’exposició a potencials al·lèrgens i mecanismes immunitaris, encara queden per desvetllar molts aspectes moleculars i clínic-epidemiològics de la malaltia. L’objectiu del present projecte de recerca és caracteritzar la DCA des d’una perspectiva molecular, clínica i demogràfica, i oferir una visió multi-anivellada de la DCA, des dels patrons transcriptòmics entre al·lèrgens fins als esquemes de polisensibilització i factors de sensibilització relacionats amb l’edat.

El primer estudi se centra en l’anàlisi transcriptòmica de reaccions positives en proves epicutànies amb quatre al·lèrgens diferents (níquel, metilisotiazolinona, 2-hidroxietilmetacrilat i formaldehid) en 40 pacients, acompanyat de 19 controls oclosos amb petrolat. Aquest estudi va demostrar que el major pes molecular de la reacció recau en els gens comuns sobre-expressats comuns a tots els al·lèrgens, generant diverses vies enriquides que contribueixen a la comprensió de la inflamació en la DCA. A més, conjunts de gens específics van posar de manifest vies inflamatòries addicionals -especialment rellevants per al níquel i el 2-hidroxietilmetacrilat-, suggerint que, malgrat que predomina una “empremta” compartida a la DCA, les variacions específiques d’al·lèrgens poden matisar el micro-ambient immunitari local.

El segon estudi va avaluar 10,176 pacients sotmesos a proves epicutànies per analitzar els patrons d’agregació d’al·lèrgens en pacients polisensibilitzats i identificar factors de risc de polisensibilització en comparació amb l’oligosensibilització. La polisensibilització es va observar en menys del 10 % dels casos, però es va associar amb característiques específiques de les proves epicutànies (p. ex., major rellevància clínica de les positivitats) i amb factors clínics com dermatitis atòpica, edat avançada i afectació de les mans. Mitjançant anàlisi de “clústers” (o grups) jeràrquics no supervisats i xarxa d’associacions, es van delinear mòduls d’al·lèrgens diferenciats -metalls, fragàncies/botànics, fàrmacs tòpics, derivats del cautxú i biocides- i es van confirmar interaccions prèviament descrites, suggerint que tant la reactivitat creuada com l’exposició concomitant afavoreixen la formació de clústers/grups en individus polisensibilitzats.

L’últim estudi analitza la relació entre edat, sensibilització i variació dels al·lèrgens en funció de l’edat. Els resultats mostren que les taxes de sensibilització i la rellevància clínica varien significativament entre cinc grups d’edat: nens, adolescents, adults joves, adults de mitjana edat i adults grans. Els adults de mitjana edat van presentar la proporció més alta de proves positives i reaccions rellevants. Encara que la majoria d’haptens no van mostrar una tendència dependent de l’edat, es van observar diferències significatives segons l’edat per a níquel, dicromat de potassi, anestèsics locals (“caïnes”), colofònia, resina de Myroxylon pereirae, 2-hidroxietilmetacrilat i hidroperòxid de limonè.

La dermatitis de contacto alérgica (DCA) es una enfermedad dermatológica frecuente caracterizada por la aparición de vesículas, edema, descamación y picor. Está causada por una reacción de hipersensibilidad retardada contra uno o diversos haptenos. A pesar de que puede ser clínicamente heterogénea y difícil de sospechar, el diagnóstico se puede efectuar mediante pruebas epicutáneas.

Diversos estudios han contribuido a ampliar nuestros conocimientos sobre la DCA estos últimos años. Sin embargo, debido a que la DCA surge de una interacción compleja entre factores de riesgo individuales, patrones de exposición a alérgenos y diversos mecanismos inmunitarios, aún quedan por desvelar muchos aspectos moleculares y clínico-epidemiológicos de la enfermedad. El objetivo del presente proyecto de investigación es caracterizar la DCA desde una perspectiva molecular, clínica y demográfica, y ofrecer una visión diversificada de la DCA, desde los patrones transcriptómicos entre alérgenos hasta los asociados con polisensibilización y factores de sensibilización relacionados con la edad.

El primer estudio se centra en el análisis transcriptómico de reacciones positivas a pruebas epicutáneas de cuatro alérgenos diferentes (níquel, metilisotiazolinona, 2-hidroxietilmetacrilato y formaldehido) en 40 pacientes y 19 controles. Este estudio ha demostrado que el mayor significado molecular de la reacción recae en los genes sobreexpresados comunes a todos los alérgenos, generando diferentes vías enriquecidas que contribuyen a la comprensión de la inflamación de la DCA. Además, conjuntos de genes específicos ponen de manifiesto vías inflamatorias adicionales – especialmente relevantes para níquel y 2-hidroxietilmetacrilato-, sugiriendo que, a pesar del patrón compartido de la DCA, las variaciones específicas de alérgenos pueden matizar el microambiente inmunitario local.

El segundo estudio ha evaluado 10.176 pacientes sometidos a pruebas epicutáneas para analizar los patrones de agregación de alérgenos en pacientes polisensibilizados e identificar factores de riesgo de polisensibilización en comparación con la oligosensibilización. La polisensibilización se observó en menos de un 10% de los casos, pero se asoció con características específicas de las pruebas epicutáneas (ej., mayor relevancia clínica de las positividades) y de factores clínicos (ej., dermatitis atópica, edad avanzada, afección manual). Mediante el análisis no supervisado de grupos jerárquicos y el estudio de redes de asociación, se pudo delinear módulos de alérgenos diferenciados -metales, fragancias/botánicos, fármacos tópicos, derivados del caucho y biocidas- y se confirmaron interacciones previamente descritas, sugiriendo que tanto la reactividad cruzada como la exposición concomitante favorecen la formación de grupos en individuos polisensibilizados.

El último estudio analiza la relación entre edad, sensibilización y variación de los alérgenos en función de la edad. Los resultados mostraron que las tasas de sensibilización y la relevancia clínica pueden variar significativamente entre los cinco grupos de edad: niños, adolescentes, adultos jóvenes, adulto de mediana edad y adultos mayores. Los adultos de mediana edad presentaron la mayor proporción de pruebas positivas y de reacciones relevantes. A pesar de que la mayoría de haptenos no mostraron una tendencia dependiente de la edad, se observaron diferencias significativas según la edad para níquel, dicromato potásico, anestésicos locales (“caínas”), colofonia, resina de Myroxylon pereirae, 2-hidroxietilmetacrilato e hidroperóxido de limoneno.

Allergic contact dermatitis (ACD) is a common skin condition characterized by the appearance of vesicles, edema, desquamation, and itch. It is caused by a delayed hypersensitivity reaction against one or several haptens. Despite it may be clinically heterogeneous and difficult to suspect, the diagnosis can be performed with patch testing.

Several studies have contributed to increase our knowledge regarding ACD in the past years. However, since ACD results from a complex interplay of patient‐level risk factors, exposure patterns and immune‐mediated mechanisms, many molecular and clinical-epidemiological aspects of the disease remain undisclosed. The objective of the present research project is to characterize from a molecular, clinical and demographic perspective ACD and to provide a multilayered portrait of ACD, from the transcriptomic patterns between allergens to cohort patterns of polysensitization and age‐related sensitization factors.

The first study focuses on the transcriptomic analysis of positive patch test reactions to 4 different allergens (nickel, methylisothiazolinone, 2-hydroxyethylmethacrylate and formaldehyde) in 40 patients along with 19 petrolatum‐occluded controls. This study showed that the molecular core of the elicitation reaction lies in the upregulated shared genes that were common to all allergens, resulting in several enriched pathways that contribute to the understanding of inflammation in ACD. Furthermore, unique gene sets highlighted additional inflammatory pathways -especially pronounced for nickel and 2-hydroxyethylmethacrylate- suggesting that while a core ACD “imprinting” prevails, allergen‐specific variations may refine the local immune milieu.

The second study evaluated 10,176 patch‐tested patients the patterns of aggregation of allergens in polysensitized patients as well as risk factors for polysensitization versus oligosensitization. Polysensitization was observed in less than 10 per cent of cases, but was associated with specific patch-test features (e.g., greater current clinical relevance) and clinical features (e.g., atopic dermatitis, older age and hand involvement, among others). Unsupervised hierarchical clustering and network analysis delineated distinct allergen modules -metals, fragrances/botanicals, topical drugs, rubber derivatives and biocides- and confirmed previously described allergen interactions, suggesting that both cross‐reactivity and concomitant sensitization drive the formation of allergen clusters in polysensitized individuals.

The relationship between age, sensitization and allergens variation according to age is analyzed in the last study. This study found that sensitization rates and clinical relevance varied significantly across five age strata: children, adolescents, young adults, middle‐aged adults and older adults. Middle‐aged adults exhibited the highest proportion of positive tests and relevant reactions. Although most haptens showed no age trend, significant age‐dependent differences were noted for nickel, potassium dichromate, local anesthetics (caine allergens), colophonium, Myroxylon pereirae resin, 2-hydroxyethyl methacrylate and limonene hydroperoxide.