Study of the placebo and nocebo effects in patients with Attention Deficit Hyperactivity Disorder

Abstract

Aquesta tesi doctoral investiga la magnitud, la variabilitat i la interacció de les respostes placebo i nocebo en assaigs clínics aleatoritzats controlats amb placebo (RPCCT) que avaluen tractaments farmacològics pel Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat (TDAH). Tot i que ambdós fenòmens tenen un impacte reconegut en els resultats dels assaigs, la seva dinàmica conjunta i els moderadors subjacents encara són poc estudiats en el context del TDAH. Aquesta tesi pretén (1) quantificar les respostes placebo i nocebo, (2) identificar moderadors relacionats amb el disseny de l'estudi, la intervenció i les característiques dels pacients, (3) comparar el rendiment predictiu de la meta-regressió amb mètodes d’aprenentatge automàtic (MetaForest), (4) examinar la correlació entre les respostes placebo i nocebo al llarg dels assaigs, i (5) investigar la relació entre la resposta nocebo i la seguretat percebuda dels tractaments farmacològics. Els anàlisis es basen en un ampli conjunt de dades extretes de manera sistemàtica de la base de dades Minerva, que recull informació detallada sobre estudis clínics aleatoritzats i doble cec en TDAH. La resposta placebo es va definir com la millora simptomàtica en absència de tractament actiu, mentre que la resposta nocebo es va definir com la incidència d’esdeveniments adversos als grups placebo. Els resultats mostren una resposta placebo significativa i una alta incidència d’esdeveniments adversos associats al nocebo. Malgrat haver provat diversos moderadors, tant la meta-regressió com MetaForest van mostrar una capacitat predictiva limitada. Destaca el fet que no es va trobar cap correlació significativa entre les respostes placebo i nocebo, fet que suggereix que, tot i compartir mecanismes teòrics com l’expectativa i el condicionament, poden operar de manera independent o interactuar d’una forma més complexa. A més, es va observar que una resposta nocebo elevada s’associava amb una menor diferència en la incidència d’esdeveniments adversos entre els grups de tractament actiu i placebo, la qual cosa indica que els efectes relacionats amb l’expectativa poden influir en la manera com s’avalua la seguretat dels tractaments. Aquesta tesi aporta noves evidències empíriques i enfocaments metodològics que poden millorar el disseny, la interpretació i el rigor ètic dels assaigs clínics en TDAH, i obre la porta a futures investigacions en l’àmbit dels trastorns psiquiàtrics i del neurodesenvolupament.

Esta tesis doctoral investiga la magnitud, la variabilidad y la interacción de las respuestas placebo y nocebo en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo (RPCCT) que evalúan tratamientos farmacológicos para el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH). Aunque ambos fenómenos se sabe que influyen significativamente en los resultados de los ensayos, su dinámica conjunta y los moderadores subyacentes siguen siendo poco conocidos en el ámbito del TDAH. Para abordar esta laguna de conocimiento, la tesis (1) cuantifica las respuestas placebo y nocebo, (2) identifica moderadores relacionados con el diseño del estudio, las intervenciones y las características de los pacientes, (3) compara el rendimiento predictivo de la meta-regresión con métodos de aprendizaje automático (MetaForest), (4) examina la correlación entre las respuestas placebo y nocebo a lo largo de los estudios, y (5) investiga la relación entre la respuesta nocebo y la seguridad percibida de los tratamientos farmacológicos. Los análisis se basan en un extenso conjunto de datos extraídos sistemáticamente de la base de datos Minerva, que recoge información detallada sobre ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, en TDAH. La respuesta placebo se definió como la mejora sintomática en ausencia de tratamiento activo, mientras que la respuesta nocebo se definió como la aparición de efectos adversos en los grupos placebo. Los resultados revelan una respuesta placebo sustancial y una elevada tasa de eventos adversos relacionados con el nocebo. A pesar de examinar múltiples moderadores, tanto la meta-regresión como MetaForest mostraron una capacidad predictiva limitada. De forma destacada, no se encontró una correlación significativa entre las respuestas placebo y nocebo, lo que sugiere que, aunque comparten fundamentos teóricos como la expectativa y el condicionamiento, podrían operar de forma independiente o interactuar de maneras más complejas. Además, se observó que una mayor respuesta nocebo se asociaba con una menor diferencia en la tasa de eventos adversos entre los grupos de tratamiento activo y placebo, lo que indica que los efectos relacionados con la expectativa pueden influir en la evaluación de la seguridad de los tratamientos. Esta tesis aporta evidencia empírica y perspectivas metodológicas que pueden mejorar el diseño, la interpretación y la ética de los ensayos clínicos en TDAH, y sienta las bases para futuras investigaciones sobre estos efectos en trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo.

This doctoral thesis investigates the size, variability, and interplay of placebo and nocebo responses in randomized placebo-controlled clinical trials (RPCCTs) evaluating pharmacological treatments for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). While both phenomena are known to significantly influence trial outcomes, their joint dynamics and underlying moderators remain underexplored in ADHD research. To address this gap, the thesis (1) quantifies placebo and nocebo responses, (2) identifies study-, intervention-, and patient-related moderators, (3) compares the predictive performance of meta-regression and machine learning approaches (MetaForest), (4) examines the correlation between placebo and nocebo responses across trials, and (5) investigates the relationship between nocebo response and the perceived safety of pharmacological treatment. The analyses draw on a large body of clinical trial data systematically extracted from the Minerva Database, which aggregates detailed information on randomized, double-blind ADHD studies. Placebo response was measured as symptom improvement in the absence of active treatment, while nocebo response was defined by the incidence of adverse events in placebo arms. The findings reveal a substantial placebo response and a high rate of nocebo-related adverse events. Despite testing multiple moderators, both meta-regression and MetaForest showed limited predictive accuracy. Notably, no significant correlation was found between placebo and nocebo responses, suggesting that, although theoretically linked via mechanisms such as expectancy and conditioning, they may operate independently or interact in complex and offsetting ways. Additionally, higher nocebo response was associated with reduced differences in adverse event rates between drug and placebo arms, indicating that expectancy-driven effects may influence how drug safety is perceived and evaluated. This thesis offers new empirical and methodological insights to enhance the design, interpretation, and ethical conduct of ADHD clinical trials, and provides a foundation for future research on these effects across psychiatric and neurodevelopmental conditions.