Insights Into Pharmaceutical and Fine Chemistry Using Density Functional Theory, Data-Driven Approaches and Novel Descriptors

Abstract

Aquesta tesi integra química quàntica moderna, anàlisi estadística i aprenentatge automàtic per desenvolupar estratègies computacionals que aprofundeixen en la comprensió mecanística i permeten prediccions basades en dades en sistemes químics diversos rellevants per a la química fina i farmacèutica.Una primera línia de recerca va explorar la reacció sense metalls de transició C(sp²)–N de trifluoroborats–iminiums primaris alquil-substituïts (pTIMs) amb N-fluorobenzensulfonimida (NFSI), en col·laboració amb Sandoz, cercant rutes més verdes cap a intermediaris farmacèutics. Les investigacions computacionals van descobrir un escenari mecànic dual amb dues vies paral·leles que expliquen els intermediaris observats, subproductes i estereoselectivitat, oferint una visió unificada consistent amb els experiments.De manera independent, s’ha estudiat la hidroformilació de l’estirè catalitzada per pal·ladi utilitzant formaldehid com a substitut del gas de síntesi, en col·laboració amb el Dr. Godard i IFF. Aquest treball és rellevant acadèmicament i industrialment, donat l’avantatge econòmic del Pd i la seva regioselectivitat diferent respecte dels catalitzadors de Rh. L’estudi va revelar un cicle catalític inesperat de Pd(II) que forma selectivament aldehids lineals, competint amb una via Pd(0)/Pd(II) d’hidrogenació. Models microcinètics parametritzats van identificar passos clau i van aclarir el paper dels additius com a cocatalitzadors i la influència de les condicions de reacció.A més, la tesi investiga com els patrons de fluoració i les arquitectures moleculars afecten la lipofília (logD) i la basicitat (pKa) en derivats fluorats de piridina. Regressions multilineals amb descriptors estructurals i computacionals van establir sòlides relacions quantitatives estructura–propietat (QSPR), oferint claus per modular propietats farmacocinètiques en el disseny de fàrmacs.Finalment, s’han desenvolupat descriptors 3D i basats en grafs per predir activitat i enantioselectivitat en catàlisi organometàl·lica. L’eina oberta NEST quantifica volums ocupats de catalitzadors allargats; 3D-AIMDA capta efectes estereo-electrònics a partir d’anàlisi QTAIM; i un enfocament graf-teòric modelitza barreres d’activació i estats de transició.

Esta tesis integra química cuántica moderna, análisis estadístico y aprendizaje automático para desarrollar estrategias computacionales que profundizan la comprensión mecanística y permiten predicciones basadas en datos en sistemas químicos diversos relevantes para la química fina y farmacéutica.Una primera línea de investigación exploró la reacción libre de metales de transición C(sp²)–N de trifluoroboratos–iminiums primarios alquil-sustituidos (pTIMs) con N-fluorobenzenosulfonimida (NFSI), en colaboración con Sandoz, buscando rutas más verdes hacia intermediarios farmacéuticos. Las investigaciones computacionales descubrieron un escenario mecánico dual con dos vías paralelas que explican los intermedios observados, subproductos y estereoselectividad, ofreciendo una visión unificada consistente con los experimentos.Por separado, se estudió la hidroformilación del estireno catalizada por paladio usando formaldehído como sustituto del gas de síntesis, en colaboración con el Dr. Godard e IFF. Este trabajo tiene relevancia académica e industrial, dado el menor coste del Pd y su regioselectividad distinta frente a los catalizadores de Rh. El estudio reveló un ciclo catalítico inesperado de Pd(II) que forma selectivamente aldehídos lineales, compitiendo con una ruta Pd(0)/Pd(II) de hidrogenación. Modelos microcinéticos parametrizados identificaron pasos clave y aclararon el papel de los aditivos como cocatalizadores y la influencia de las condiciones de reacción.Además, la tesis investiga cómo los patrones de fluoración y las arquitecturas moleculares afectan la lipofilia (logD) y la basicidad (pKa) en derivados fluorados de piridina. Regresiones multilineales con descriptores estructurales y computacionales establecieron sólidas relaciones cuantitativas estructura–propiedad (QSPR), aportando claves para modular propiedades farmacocinéticas en el diseño de fármacos.Finalmente, se desarrollaron descriptores 3D y basados en grafos para predecir actividad y enantioselectividad en catálisis organometálica. La herramienta abierta NEST cuantifica volúmenes ocupados de catalizadores alargados; 3D-AIMDA captura efectos estereo-electrónicos desde análisis QTAIM; y un enfoque graf-teórico modela barreras de activación y estados de transición.

This thesis integrates modern quantum chemistry, statistical analysis, and machine learning to develop computational strategies that deepen mechanistic understanding and enable data-driven predictions across diverse chemical systems relevant to fine chemicals and pharmaceuticals.A first line of research explored the transition-metal-free C(sp²)–N coupling of alkyl-substituted primary trifluoroborate–iminiums (pTIMs) with N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI), within a collaboration with Sandoz seeking greener routes to pharmaceutical intermediates. Computational investigations uncovered a dual mechanistic scenario with two parallel pathways explaining observed intermediates, side-products, and stereoselectivity, providing a unified picture consistent with experiments.Separately, the palladium-catalyzed hydroformylation of styrene using formaldehyde as a syngas surrogate was examined in collaboration with Dr. Godard and IFF. This study is relevant academically and industrially, given Pd’s cost advantage and distinct regioselectivity over Rh catalysts. The work revealed an unexpected Pd(II) catalytic cycle selectively forming linear aldehydes, competing with a Pd(0)/Pd(II) hydrogenation path. Parameterized microkinetic models identified key steps and clarified the role of additives as co-catalysts and the influence of reaction conditions.Additionally, the thesis investigates how fluorination patterns and molecular architectures affect lipophilicity (logD) and basicity (pKa) in fluorinated pyridine derivatives. Multilinear regressions using structural and computational descriptors established robust quantitative structure–property relationships (QSPR), offering insights to tune pharmacokinetic properties in drug design.Finally, novel 3D and graph-based descriptors were developed to predict activity and enantioselectivity in organometallic catalysis. The open-source NEST tool quantifies occupied volumes of elongated catalysts; 3D-AIMDA captures stereo-electronic effects from QTAIM analysis; and a graph-theoretical approach models activation barriers and transition states.