Estudio de utilización y seguridad con datos reales de terapia farmacológica durante el embarazo

Abstract

Històricament, les dones embarassades han estat excloses dels programes de desenvolupament clínic de medicaments, principalment per consideracions legals i ètiques. Com a conseqüència, quan els fàrmacs arriben al mercat, sovint s’hi associen contraindicacions o advertiments específics per a la població gestant. Tot i aquesta evidència limitada, l’ús de medicaments durant l’embaràs és freqüent i es realitza sempre mitjançant una valoració individual del balanç benefici-risc. En els darrers anys, la disponibilitat de grans bases de dades amb informació del món real (Real World Data, RWD) ha obert noves oportunitats de recerca per generar coneixement sobre l’ús i la seguretat dels tractaments farmacològics durant la gestació.

Aquesta tesi doctoral se centra en analitzar la utilitat de la plataforma del Sistema d’Informació per al Desenvolupament de la Investigació en Atenció Primària (SIDIAP) per identificar i descriure episodis d’embaràs en la població catalana, així com per estudiar l’ús de medicaments durant aquest període. A través d’aquesta eina, es pretén examinar els patrons d’utilització farmacològica i els possibles riscos associats, amb l’objectiu d’aportar evidència que contribueixi a millorar la seguretat en l’ús de medicaments en dones embarassades.

En el primer estudi d’aquesta tesi, es va desenvolupar un algorisme seqüencial per identificar automàticament els períodes d’embaràs entre el gener de 2011 i el juny de 2020 en dones d’entre 12 i 50 anys residents a Catalunya, utilitzant els registres disponibles a SIDIAP. Posteriorment, es va descriure el patró general d’ús de medicaments prescrits durant la gestació. Es van identificar 327.865 episodis d’embaràs durant el període d’estudi, dels quals un 83,4% va estar exposat almenys a un medicament. Els grups terapèutics més freqüentment dispensats van ser els preparats de ferro (48%), la teràpia amb iode (40,2%), analgèsics i antipirètics (28%), penicil·lines (19,8%), vitamina B12 amb àcid fòlic (19,7%) i antiinflamatoris no esteroïdals (15,1%). Aquests resultats reflecteixen patrons d’ús similars als observats en cohorts poblacionals d’altres països.

En el segon article, es va dur a terme un estudi de casos i controls per analitzar la possible associació entre l’ús de medicaments durant el primer trimestre de l’embaràs i l’avortament, considerant tant els avortaments espontanis com els electius (casos), en comparació amb embarassos amb naixements vius (controls). Els resultats van mostrar que les dones que van experimentar un avortament presentaven taxes més elevades de consum d’alcohol, tabaquisme, antecedents d’avortaments previs i presència de patologies cròniques. En ambdues cohorts es va observar una exposició elevada a medicaments durant el primer trimestre. A més, es va trobar una associació significativa entre l’avortament i l’ús de certs grups farmacològics, com els antihistamínics sistèmics, antidepressius, ansiolítics i AINEs.

Finalment, el tercer estudi es va centrar en avaluar l’abordatge farmacològic de la hipertensió arterial durant la gestació, una condició prevalent i una de les principals causes de complicacions maternes i fetals. Es van identificar patrons de tractament antihipertensiu comparables als d’altres cohorts internacionals. Tanmateix, es va detectar una exposició considerable a fàrmacs que actuen sobre el sistema renina-angiotensina durant el primer i tercer trimestre, fet rellevant atès que el seu ús està desaconsellat durant l’embaràs. Aquesta troballa mereix una avaluació més profunda en futurs estudis.

En conclusió, la plataforma SIDIAP demostra ser una eina útil i vàlida per a la identificació d’episodis d’embaràs i l’anàlisi de la utilització de medicaments en dones gestants a Catalunya. A més, els patrons d’ús farmacològic, les associacions observades amb esdeveniments adversos com l’avortament i el maneig de condicions específiques com la hipertensió, s’alineen en termes generals amb l’evidència disponible en altres poblacions, aportant dades rellevants per a la millora de la farmacoteràpia durant l’embaràs.

Históricamente, las mujeres embarazadas han sido excluidas de los programas de desarrollo clínico de medicamentos, debido principalmente a consideraciones legales y éticas. Como consecuencia, cuando los fármacos llegan al mercado, suelen acompañarse de contraindicaciones o advertencias específicas para la población gestante. A pesar de esta limitada evidencia, el uso de medicamentos durante el embarazo es frecuente y se realiza siempre mediante una valoración individual del balance beneficio-riesgo. En los últimos años, la disponibilidad de grandes bases de datos con información del mundo real (Real World Data, RWD) ha abierto nuevas oportunidades de investigación para generar conocimiento sobre el uso y la seguridad de los tratamientos farmacológicos durante la gestación.

Esta tesis doctoral se centra en analizar la utilidad de la plataforma del Sistema de Información para el Desarrollo de la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP) para identificar y describir episodios de embarazo en la población catalana, así como para estudiar el uso de medicamentos durante este periodo. A través de esta herramienta, se busca examinar patrones de utilización farmacológica y los posibles riesgos asociados, con el objetivo de aportar evidencia que contribuya a mejorar la seguridad del uso de medicamentos en mujeres embarazadas.

En el primer estudio de esta tesis, se desarrolló un algoritmo secuencial para identificar automáticamente los períodos de embarazo entre enero de 2011 y junio de 2020 en mujeres de 12 a 50 años residentes en Cataluña, utilizando los registros disponibles en SIDIAP. Posteriormente, se describió el patrón general de uso de medicamentos recetados durante la gestación. Se identificaron 327.865 episodios de embarazo durante el periodo de estudio, de los cuales un 83,4% estuvo expuesto al menos a un medicamento. Los grupos terapéuticos más frecuentemente dispensados fueron los preparados de hierro (48%), terapia con yodo (40,2%), analgésicos y antipiréticos (28%), penicilinas (19,8%), vitamina B12 más ácido fólico (19,7%) y antiinflamatorios no esteroideos (15,1%). Estos resultados reflejan patrones de uso similares a los observados en cohortes poblacionales de otros países.

En el segundo artículo, se realizó un estudio de casos y controles para analizar la posible asociación entre el uso de medicamentos durante el primer trimestre del embarazo y el aborto, considerando tanto los abortos espontáneos como los electivos (casos), en comparación con embarazos nacidos vivos (controles). Los resultados mostraron que las mujeres que experimentaron un aborto tenían mayores tasas de consumo de alcohol, tabaquismo, antecedentes de abortos previos y presencia de patologías crónicas. En ambas cohortes se observó una elevada exposición a medicamentos durante el primer trimestre. Además, se encontró una asociación significativa entre el aborto y el uso de ciertos grupos farmacológicos, como antihistamínicos sistémicos, antidepresivos, ansiolíticos y AINEs.

Finalmente, el tercer estudio se centró en evaluar el abordaje farmacológico de la hipertensión arterial durante la gestación, una condición prevalente y una de las principales causas de complicaciones maternas y fetales. Se identificaron patrones de tratamiento antihipertensivo comparables a los de otras cohortes internacionales. Sin embargo, se detectó una exposición considerable a fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el primer y tercer trimestre, lo cual es relevante dado que su uso está desaconsejado en el embarazo. Este hallazgo merece una evaluación más profunda en futuros estudios.

En conclusión, la plataforma SIDIAP demuestra ser una herramienta útil y válida para la identificación de episodios de embarazo y el análisis de la utilización de medicamentos en mujeres gestantes en Cataluña. Además, los patrones de uso farmacológico, las asociaciones observadas con eventos adversos como el aborto y el manejo de condiciones específicas como la hipertensión, se alinean en términos generales con la evidencia disponible en otras poblaciones, aportando datos relevantes para la mejora de la farmacoterapia en el embarazo.

Historically, pregnant women have been excluded from clinical drug development programs, primarily due to legal and ethical considerations. As a result, when drugs reach the market, they are often accompanied by contraindications or specific warnings for the pregnant population. Despite the limited evidence, the use of medications during pregnancy is common and is always carried out based on an individual benefit-risk assessment.

In recent years, the availability of large databases containing real-world data (RWD) has opened new research opportunities to generate knowledge on the use and safety of pharmacological treatments during pregnancy.

This doctoral thesis focuses on analyzing the utility of the Information System for the Development of Research in Primary Care (SIDIAP) platform to identify and describe episodes of pregnancy in the Catalan population, as well as to study medication use during this period. Through this tool, the aim is to examine pharmacological use patterns and potential associated risks, in order to provide evidence that contributes to improving medication safety in pregnant women.

In the first study of this thesis, a sequential algorithm was developed to automatically identify pregnancy periods between January 2011 and June 2020 in women aged 12 to 50 years residing in Catalonia, using records available in the SIDIAP database. Subsequently, the overall pattern of prescribed medication use during pregnancy was described. A total of 327,865 pregnancy episodes were identified during the study period, 83.4% of which involved exposure to at least one medication. The most frequently dispensed therapeutic groups were iron preparations (48%), iodine therapy (40.2%), analgesics and antipyretics (28%), penicillins (19.8%), vitamin B12 plus folic acid (19.7%), and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (15.1%). These results reflect usage patterns similar to those observed in population-based cohorts from other countries.

In the second article, a case-control study was conducted to analyze the potential association between medication use during the first trimester of pregnancy and miscarriage, considering both spontaneous and elective abortions (cases), compared to pregnancies resulting in live births (controls). The results showed that women who experienced a miscarriage had higher rates of alcohol consumption, smoking, a history of previous miscarriages, and the presence of chronic conditions. Both cohorts showed a high level of medication exposure during the first trimester. Furthermore, a significant association was found between miscarriage and the use of certain pharmacological groups, such as systemic antihistamines, antidepressants, anxiolytics, and NSAIDs.

Finally, the third study focused on evaluating the pharmacological management of arterial hypertension during pregnancy, a prevalent condition and one of the main causes of maternal and fetal complications. Patterns of antihypertensive treatment were identified that were comparable to those found in other international cohorts. However, a considerable level of exposure to drugs acting on the renin-angiotensin system was detected during the first and third trimesters, which is noteworthy given that their use is contraindicated during pregnancy. This finding warrants further investigation in future studies.

In conclusion, the SIDIAP platform proves to be a useful and valid tool for identifying pregnancy episodes and analyzing medication use among pregnant women in Catalonia. Moreover, the observed patterns of pharmacological use, associations with adverse events such as miscarriage, and the management of specific conditions like hypertension are generally aligned with evidence from other populations, providing relevant data to support improvements in pharmacotherapy during pregnancy.