Predicción molecular de respuesta al tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama tipo triple negativo y HER2 positivo

Abstract

Introducció El tractament neoadjuvant (TNA) és una estratègia l'ús de la qual s'ha fet incrementat en els darrers anys dins de l'abordatge terapèutic del càncer de mama, especialment en els subtipus triple negatiu (TN) i HER2 positiu (HER2+), aconseguint unes taxes de resposta completa patològica (RCp) de entre el 40-60% dels casos, segons els diferents estudis. Justificació científica La incorporació daquesta forma de tractament, amb el consegüent increment del percentatge de pacients que arriben a la remissió completa patològica, ha suposat un gran avenç en el pronòstic de la malaltia al associar-se a més supervivència en aquests subtipus. No obstant, entre el 40- 60% de pacients no assoliran la remissió completa patològica. mecanismes que subjauen a aquesta resistència a la neoadjuvància es troben actualment en estudi, i entre aquests destaca la identificació d'alteracions genètiques que podrien tenir un paper important. Hipòtesi i objectius Ens plantegem que és possible que hi ha alteracions genòmiques que es relacionin amb la resposta al TNA en carcinomes infiltrants de mama tipus TN i HER2+. Per comprovar aquesta hipòtesi, definim com a objectiu principal. la identificació de les alteracions genòmiques a la mostra pretractament i la seva associació amb la resposta; i com a objectius secundaris, definir la possible associació entre aquestes alteracions genòmiques i paràmetres clínicopatològics, així com l'associació entre aquests paràmetres i la resposta al TNA. Disseny de lestudi Es tracta d'un estudi observacional i retrospectiu en què s'ha realitzat una anàlisi comparativa observacional de les alteracions genòmiques identificades en pacients que han aconseguit la RCp amb aquelles que no. Addicionalment, també s'han comparat les alteracions genòmiques identificades a les mostres prèvies i posteriors al TNA, així com la seva associació amb paràmetres clinicopatològics. Resultats Es van reclutar inicialment un total de 150 casos, dels quals 69 pertanyien al subtipus TN i 81 al subtipus HER2+. En aquests casos es va realitzar el anàlisi comparativa dels paràmetres clinicopatològics en funció de la resposta al TNA. Per a l'estudi genòmic, a causa d'una gran pèrdua de casos per baixa qualitat de l'ADN de les mostres, es va ampliar el reclutament fins assolir un total de 119 casos, dels quals 55 eren del subtipus TN i 64 del subtipus HER2+. Les principals alteracions genòmiques identificades a tumors TN pre-tractament han estat mutacions puntuals als gens TP53, BRCA1 i PIK3CA; així com els guanys cromosòmics al gen MYC. Les principals alteracions genòmiques identificades en tumors HER2+ han estat mutacions puntuals a TP53, PIK3CA i ERBB2, així com els guanys cromosòmics a ERBB2, CCND1 i BRAF. La combinació de mutacions dels gens TP53 i ERBB2 s'associen amb un millor grau de resposta en tumors HER2+, així com la combinació dels marcadors immunohistoquímics p53 (patró mutat) i HER2 (Score 3+) s'associen amb millor resposta al TNA en tumors HER2+. A més, la presència de TILs alts (>20%), l'absència de RE i l'estadi cT han resultat ser predictors de resposta al tractament. Pel que fa a les pacients TN, no hem trobat mutacions o combinacions de mutacions que s'associen amb resposta, però sí que s'ha observat una pitjor resposta en tumors amb baixa expressió de RP. Conclusions La combinació de mutació de TP53 i ERBB2 té capacitat predictiva del grau de resposta al TNA en tumors HER2+, així com la combinació immunohistoquímica de p53 aberrant i HER2+ Score 3+, té capacitat predictiva de RCp i grau de resposta. Moltes de les alteracions genòmiques es detecten tant a la mostra pre- com post-tractament, cosa que obre la possibilitat que algunes puguin estar relacionades amb la resistència al tractament neoadjuvant.

Introducción El tratamiento neoadyuvante (TNA) es una estrategia cuyo uso se ha incrementado en los últimos años dentro del abordaje terapéutico del cáncer de mama, especialmente en los subtipos triple negativo (TN) y HER2 positivo (HER2+), consiguiendo unas tasas de respuesta completa patológica (RCp) de entre el 40-60% de los casos, según los diferentes estudios. Justificación científica La incorporación de esta forma de tratamiento, con el conseguiente incremento del porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión completa patológica, ha supuesto un gran avance en el pronóstico de la enfermedad al asociarse a mayor supervivencia en estos subtipos. No obstante, entre el 40- 60% de pacientes no alcanzarán la remisión completa patológica. Los mecanismos que subyacen a esta resistencia a la neoadyuvancia se encuentran actualmente en estudio, y entre ellos destaca la identificación de alteraciones genéticas que podrían tener un papel importante. Hipótesis y objetivos Nos planteamos que es posible que existen alteraciones genómicas que se relacionen con la respuesta al TNA en carcinomas infiltrantes de mama tipo TN y HER2+. Para comprobar esta hipótesis, definimos como objetivo principal la identificación de las alteraciones genómicas en la muestra pre-tratamiento y su asociación con la respuesta; y como objetivos secundarios, definir la posible asociación entre dichas alteraciones genómicas y parámetros clínicopatológicos, así como la asociación entre dichos parámetros y la respuesta al TNA. Diseño del estudio Se trata de un estudio observacional y retrospectivo en el que se ha realizado un análsisi comparativo observacional de las alteraciones genómicas identificadas en pacientes que han alcanzado la RCp con aquellas que no. Adicionalmente, también se han comparado las alteraciones genómicas identificadas en las muestras previas y posteriores al TNA, así como su asociación con parámetros clínico-patológicos. Resultados Se reclutaron iniclamente un total de 150 casos, de los cuáles 69 pertenecían al subtipo TN y 81 al subtipo HER2+. En estos casos se realizó el análisis comparativo de los parámetros clínico-patológicos en función de la respuesta al TNA. Para el estudio genómico, debido a una gran pérdida de casos por baja calidad del ADN de las muestras, se amplió el reclutamiento hasta alcanzar un total de 119 casos, de los cuáles 55 eran del subtipo TN y 64 del subtipo HER2+. Las principales alteraciones genómicas identificadas en tumores TN pre-tratamiento han sido mutaciones puntuales en los genes TP53, BRCA1 y PIK3CA; así como las ganancias cromosómicas en el gen MYC. Las principales alteraciones genómicas identificadas en tumores HER2+ han sido mutaciones puntuales en TP53, PIK3CA y ERBB2, así como las ganancias cromosómicas en ERBB2, CCND1 y BRAF. La combinación de mutaciones de los genes TP53 y ERBB2 se asocian con un mejor grado de respuesta en tumores HER2+, así como la combinación de los marcadores inmunohistoquímicos p53 (patrón mutado) y HER2 (Score 3+) se asocian con mejor respuesta al TNA en tumores HER2+. Además, la presencia de TILs altos (>20%), la ausencia de RE y el estadio cT han resultado ser predictores de respuesta al tratamiento. Respecto a las pacientes TN, no hemos encontrado mutaciones o combinaciones de mutaciones que se asocien con respuesta, pero sí se ha observado una peor respuesta en tumores con baja expresión de RP. Conclusiones La combinación de mutación de TP53 y ERBB2 tiene capacidad predictiva del grado de respuesta al TNA en tumores HER2+, así como la combinación immunohistoquímica de p53 aberrante y HER2+ Score 3+, tiene capacidad predictiva de RCp y grado de respuesta. Muchas de las alteraciones genómicas se detectan tanto en la muestra pre- como post-tratameinto, lo que abre la posibilidad de que algunas de ellas puedan estar relacionadas con la resistencia al tratamiento neoadyuvante.

Introduction Neoadjuvant treatment (NAT) is a strategy whose use has increased in recent years within the therapeutic approach to breast cancer, particularly in the triple-negative (TN) and HER2-positive (HER2+) subtypes. It has achieved pathological complete response (pCR) rates of 40–60% of cases, according to various studies. Scientific Rationale The incorporation of this treatment modality, along with the resulting increase in the percentage of patients achieving pathological complete remission, has represented a significant advancement in the prognosis of the disease, as it is associated with improved survival in these subtypes. However, 40–60% of patients do not achieve pathological complete remission. The mechanisms underlying this resistance to neoadjuvant therapy are currently under investigation, with particular emphasis on the identification of genetic alterations that may play a significant role. Hypothesis and Objectives We hypothesize that genomic alterations may be associated with the response to NAT in infiltrating breast carcinomas of the TN and HER2+ types. To test this hypothesis, our primary objective is to identify genomic alterations in pretreatment samples and their association with treatment response. Secondary objectives include assessing the potential association between these genomic alterations and clinicopathological parameters, as well as the association between these parameters and response to NAT. Study Design This is an observational and retrospective study in which a comparative observational analysis was conducted of the genomic alterations identified in patients who achieved pCR versus those who did not. Additionally, genomic alterations identified in pre- and post-NAT samples were compared, along with their association with clinicopathological parameters. Results A total of 150 cases were initially recruited, of which 69 belonged to the TN subtype and 81 to the HER2+ subtype. A comparative analysis of clinicopathological parameters based on response to NAT was conducted in these cases. For the genomic study, due to a significant loss of cases caused by poor DNA quality in the samples, recruitment was extended to reach a total of 119 cases, of which 55 were TN and 64 were HER2+. The main genomic alterations identified in pre-treatment TN tumors were point mutations in the TP53, BRCA1, and PIK3CA genes, as well as chromosomal gains in the MYC gene. In HER2+ tumors, the main genomic alterations were point mutations in TP53, PIK3CA, and ERBB2, along with chromosomal gains in ERBB2, CCND1, and BRAF. The combination of TP53 and ERBB2 mutations was associated with a better response in HER2+ tumors, as was the combination of immunohistochemical markers p53 (mutant pattern) and HER2 (Score 3+), which correlated with better response to NAT in HER2+ tumors. Additionally, high TILs (>20%), absence of estrogen receptors, and clinical stage (cT) were found to be predictors of treatment response. In TN patients, no mutations or combinations of mutations were found to be associated with response, but poorer response was observed in tumors with low progesterone receptor expression. Conclusions The combination of TP53 and ERBB2 mutations has predictive value for the degree of response to NAT in HER2+ tumors, as does the immunohistochemical combination of aberrant p53 and HER2+ Score 3+, which predicts pCR and response level. Many genomic alterations are detected in both pre- and posttreatment samples, suggesting that some may be related to resistance to neoadjuvant therapy.