Peripheral sma-pathology during human development

Abstract

Aquesta tesi doctoral explora l'impacte en el desenvolupament i a nivell sistèmic de la malaltia neurodegenerativa anomenada atròfia muscular espinal (AME). Tradicionalment, l’AME s’ha considerat una malaltia que afecta les neurones motores, causada per mutacions en el gen SMN1, que provoquen una reducció dels nivells de la proteïna de supervivència de la neurona motora (SMN). Aquest estudi va més enllà de la investigació de com els baixos nivells de proteïna SMN alteren el sistema neuromuscular, centrant-se de manera més intensiva en el desenvolupament dels òrgans perifèrics, com el fetge, el pàncrees, l’intestí, el cor, el pulmó, el ronyó i els teixits limfoides, utilitzant mostres de teixit fetal i postnatal humà. Aquesta tesi aporta proves patològiques d'alteracions precoces en òrgans específics, demostrant que l’aparició de l’AME ja es produeix abans del naixement i que afecta múltiples sistemes orgànics, subratllant l’AME com una malaltia multisistèmica. Aquest estudi posa de manifest la necessitat d’un diagnòstic i una intervenció precoços, alhora que defensa estratègies terapèutiques que vagin més enllà de la restauració de la proteïna SMN per abordar la disfunció sistèmica generalitzada, ampliant encara més la nostra comprensió de la complexitat de l’AME i aspirant al desenvolupament d’enfocaments terapèutics més integrals.

Esta tesis doctoral explora el impacto en el desarrollo y a nivel sistémico de la enfermedad neurodegenerativa llamada atrofia muscular espinal (AME). Tradicionalmente, la AME se ha considerado una enfermedad que afecta a las neuronas motoras, causada por mutaciones en el gen SMN1, que conducen a una reducción de los niveles de la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN). Este estudio va más allá de investigar cómo los niveles bajos de la proteína SMN alteran el sistema neuromuscular, y se centra de manera más intensiva en el desarrollo de órganos periféricos como el hígado, el páncreas, el intestino, el corazón, los pulmones, los riñones y los tejidos linfoides, utilizando muestras de tejido fetal y postnatal humano. Esta tesis aporta pruebas patológicas de alteraciones precoces en órganos específicos, demostrando que el inicio de la AME ocurre ya en la etapa prenatal y afecta a múltiples sistemas orgánicos, subrayando que la AME es una enfermedad multisistémica. Este estudio resalta la necesidad de un diagnóstico e intervención tempranos, al tiempo que aboga por estrategias terapéuticas que vayan más allá de la restauración de la proteína SMN para abordar la disfunción sistémica generalizada, ampliando aún más nuestra comprensión de la complejidad de la AME y avanzando hacia el desarrollo de enfoques terapéuticos más integrales.

This doctoral thesis explores the developmental and systemic impact of a neurodegenerative disease called spinal muscular atrophy (SMA). SMA is traditionally viewed as a motor neuron disease, caused by mutations in the SMN1 gene, leading to reduced levels of survival motor neuron (SMN) protein. This study goes beyond the investigation on how low levels of SMN protein disrupt the neuromuscular system, but more intensively focuses on peripheral organ development including the liver, pancreas, intestine, heart, lung, kidney, and lymphoid tissues using human fetal and postnatal tissue samples. This thesis provides pathological evidence of early organ-specific defects, demonstrating that SMA onset already occurs prenatally and affects multiple organ systems, underlining SMA as a multi-organ disease. This study highlights the necessity for early diagnosis and intervention, while advocating for therapeutic strategies that go beyond SMN restoration to address widespread systemic dysfunction, further expanding our understanding of the complexity of SMA, striving for the development of more comprehensive treatment approaches.