Impacto de la cirugía de resección tumoral del adenocarcinoma de páncreas en la biopsia líquida

Abstract

INTRODUCCIÓ L’adenocarcinoma ductal de pàncrees (ADP) és una de les neoplàsies de pitjor pronòstic, fins i tot en estadis potencialment resecables. Davant la necessitat de millorar l’estratificació pronòstica i el seguiment dels pacients, la detecció d’ADN tumoral circulant (ctDNA) i d’ADN lliure circulant (cfDNA), mitjançant la biòpsia líquida, emergeix com una eina prometedora. Aquesta tesi doctoral explora el valor d’aquests biomarcadors moleculars en el context de la resecció tumoral de l’ADP.

JUSTIFICACIÓ Tot i els avenços en cirurgia mínimament invasiva, la seva superioritat oncològica, en l’ADP, respecte a l’abordatge obert continua sent incerta. Paral·lelament, la biòpsia líquida ha demostrat potencial pronòstic en diverses neoplàsies, però la seva aplicació en l’ADP és limitada. Estudis recents han evidenciat una associació entre nivells elevats de components tumorals en sang i un pitjor pronòstic, sent l’evidència encara escassa en l’ADP localitzat, atès que molts dels estudis inclouen pacients metastàtics o no resecables. En aquest context, és fonamental investigar si la manipulació tumoral durant la cirurgia pot afavorir l’alliberament d’aquests components tumorals a la sang i si la seva detecció pot ajudar a estratificar el risc i personalitzar el maneig perioperatori en la cohort de pacients amb ADP resecable.

HIPÒTESIS I OBJECTIUS Es planteja que la manipulació tumoral durant la cirurgia pot provocar l’alliberament de cfDNA i ctDNA a la circulació, i que aquests poden tenir un valor pronòstic. També es considera que els abordatges quirúrgics amb menor manipulació, com la cirurgia mínimament invasiva, podrien associar-se a una menor concentració d’aquests biomarcadors. L’objectiu principal és analitzar les variacions en les concentracions de cfDNA i ctDNA abans, durant i després de la cirurgia, i determinar el seu valor pronòstic. S’analitza la relació del cfDNA i ctDNA amb l’abordatge quirúrgic i s’identifiquen factors clínics, anatomopatològics i hematològics associats. Finalment, s’avalua la seva relació amb la supervivència global i la supervivència lliure de malaltia per tal d’avaluar el seu paper com a biomarcador pronòstic.

DISSENY DE L'ESTUDI La recerca esta dissenyada seguint un enfocament metodològic dual compost per una revisió sistemàtica amb metanàlisi sobre l’ús i el valor pronòstic de la biòpsia líquida en l’ADP resecable, i un estudi observacional prospectiu en pacients intervinguts quirúrgicament al nostre centre. En l’estudi observacional prospectiu s’analitzen els nivells de cfDNA i ctDNA en aquesta cohort de pacients i s’estudien les seves associacions amb paràmetres clínics, analítics i anatomopatològics així com la validesa com a eina predictiva de supervivència global y supervivència lliure de malaltia.

RESULTATS En l’estudi observacional prospectiu, els nivells de cfDNA han mostrat un augment progressiu durant la cirurgia, es mantenen en el postoperatori immediat i presenten una tendència a la reducció posterior. En la cohort prospectiva no s’ha detectar ctDNA, tot i que la revisió sistemàtica ha evidenciat una tendència a la negativització del ctDNA després de la resecció tumoral. Els nivells elevats de cfDNA i la presència de ctDNA, quan es detecta, s’han associat a menor supervivència global i menor supervivència lliure de malaltia. No s’han observat diferències entre cirurgia oberta i mínimament invasiva pel que fa a la dinàmica dels biomarcadors.

CONCLUSIONS El cfDNA pot actuar com a marcador dinàmic durant el perioperatori en la cirurgia pancreàtica de l’ADP, amb potencial valor pronòstic. Malgrat la no detecció de ctDNA en la cohort, la literatura dona suport al seu interès clínic. Tot i ser un estudi preliminar, els resultats reforcen la viabilitat del cfDNA com a eina pronòstica no invasiva i justifiquen investigacions futures en cohorts més àmplies per validar la seva aplicació clínica en aquesta cohort de pacients.

INTRODUCCIÓN El adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) es una de las neoplasias con peor pronóstico, incluso en estadios potencialmente resecables. Ante la necesidad de mejorar la estratificación pronóstica y el seguimiento de los pacientes, la detección de ADN tumoral circulante (ctDNA) y de ADN libre circulante (cfDNA), mediante biopsia líquida, emerge como una herramienta prometedora. Esta tesis doctoral explora el valor de estos biomarcadores moleculares en el contexto de la resección tumoral del ADP.

JUSTIFICACIÓN A pesar de los avances en cirugía mínimamente invasiva, su superioridad oncológica en el ADP frente al abordaje abierto sigue siendo incierta. Paralelamente, la biopsia líquida ha demostrado potencial pronóstico en diversas neoplasias, pero su aplicación en el ADP localizado es aún limitada. Estudios recientes han evidenciado una asociación entre niveles elevados de componentes tumorales en sangre y un peor pronóstico, si bien la evidencia sigue siendo escasa, ya que muchos estudios incluyen pacientes metastásicos o no resecables. En este contexto, es fundamental investigar si la manipulación tumoral durante la cirugía puede favorecer la liberación de estos componentes a la circulación, y si su detección puede contribuir a estratificar el riesgo y personalizar el manejo perioperatorio en pacientes con ADP resecable.

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Se plantea que la manipulación tumoral durante la cirugía puede inducir la liberación de cfDNA y ctDNA a la circulación sanguínea, y que estos podrían tener valor pronóstico. Además, se considera que los abordajes quirúrgicos con menor manipulación, como la cirugía mínimamente invasiva, podrían asociarse a una menor concentración de estos biomarcadores. El objetivo principal es analizar las variaciones en las concentraciones de cfDNA y ctDNA antes, durante y después de la cirugía, y determinar su utilidad pronóstica. Asimismo, se analiza la relación entre estos biomarcadores y el tipo de abordaje quirúrgico, y se identifican factores clínicos, anatomopatológicos y hematológicos asociados. Finalmente, se evalúa su relación con la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad para valorar su papel como biomarcadores pronósticos.

DISEÑO DEL ESTUDIO La investigación se ha diseñado siguiendo un enfoque metodológico dual, compuesto por una revisión sistemática con metaanálisis sobre el uso y valor pronóstico de la biopsia líquida en el ADP resecable, y un estudio observacional prospectivo en pacientes intervenidos quirúrgicamente en nuestro centro. En este estudio, se analizan los niveles de cfDNA y ctDNA y su asociación con parámetros clínicos, analíticos y anatomopatológicos, así como su validez como herramienta predictiva de supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad.

RESULTADOS En el estudio prospectivo, los niveles de cfDNA mostraron un aumento progresivo durante la cirugía, se mantuvieron en el postoperatorio inmediato y presentaron una tendencia a la reducción posterior. En la cohorte prospectiva no se detectó ctDNA, aunque la revisión sistemática evidenció una tendencia a su negativización tras la resección tumoral. Niveles elevados de cfDNA y la presencia de ctDNA, cuando se detecta, se han asociaron con menor supervivencia global y menor supervivencia libre de enfermedad. No se observaron diferencias entre cirugía abierta y mínimamente invasiva en cuanto a la dinámica de estos biomarcadores.

CONCLUSIONES El cfDNA puede actuar como un marcador dinámico durante el perioperatorio en la cirugía pancreática del ADP, con potencial valor pronóstico. Aunque el ctDNA no se ha detectado en esta cohorte, la literatura respalda su interés clínico. Si bien se trata de un estudio preliminar, los resultados refuerzan la viabilidad del cfDNA como herramienta pronóstica no invasiva y justifican futuras investigaciones en cohortes más amplias para validar su aplicación clínica en esta población de pacientes.

INTRODUCTION Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the malignancies with the poorest prognosis, even in potentially resectable stages. In the pursuit of better prognostic stratification and patient monitoring, the detection of circulating tumor DNA (ctDNA) and circulating free DNA (cfDNA) through liquid biopsy has emerged as a promising tool. This research explores the value of these molecular biomarkers in the context of PDAC surgical resection.

JUSTIFICATION Despite advances in minimally invasive surgery, its oncological superiority over the open approach in PDAC remains uncertain. In parallel, liquid biopsy has demonstrated prognostic potential in various malignancies, but its application in localized PDAC is still limited. Recent studies have shown an association between elevated levels of tumor-derived components in the bloodstream and poorer prognosis. However, evidence in localized PDAC is scarce, as many studies include metastatic or unresectable patients. In this context, it is essential to investigate whether surgical manipulation of the tumor promotes the release of such components into the bloodstream and whether their detection can aid in risk stratification and individualized perioperative management in resectable PDAC patients.

HYPOTHESIS AND OBJECTIVES This thesis hypothesizes that tumor manipulation during surgery may induce the release of cfDNA and ctDNA into the circulation, and that these may have prognostic significance. It also considers that surgical techniques involving less manipulation, such as minimally invasive surgery, may be associated with lower concentrations of these biomarkers. The main objective is to analyze variations in cfDNA and ctDNA levels before, during, and after surgery and assess their prognostic value. Additionally, the study examines their relationship with the surgical approach and identifies associated clinical, pathological, and hematological factors. Finally, it evaluates their correlation with overall survival and disease-free survival to determine their potential as prognostic biomarkers.

STUDY DESIGN The research follows a dual-methodology approach, including a systematic review with meta-analysis on the prognostic role of liquid biopsy in resectable PDAC, and a prospective observational study in patients undergoing pancreatic resection at our institution. The prospective study analyzes cfDNA and ctDNA levels and their association with clinical, pathological, and analytical parameters, as well as their predictive validity for overall and disease-free survival.

RESULTS In the prospective study, cfDNA levels showed a progressive increase during surgery, remained elevated in the immediate postoperative period, and experienced a subsequent decline. ctDNA was not detected in the prospective cohort; however, the systematic review demonstrated a tendency toward ctDNA clearance following tumor resection. Elevated cfDNA levels and the presence of ctDNA, when detectable, were associated with reduced overall and disease-free survival. No significant differences were observed between open and minimally invasive surgery regarding biomarker dynamics.

CONCLUSIONS cfDNA may serve as a dynamic biomarker during the perioperative period in PDAC surgery, with potential prognostic relevance. Although ctDNA was not detected in this cohort, existing literature supports its clinical interest. Despite being a preliminary study, the findings reinforce the feasibility of cfDNA as a non-invasive prognostic tool and justify further studies in larger cohorts to validate its clinical application in this patient population.