Beta2-microglobulina en líquido cefalorraquídeo de recién nacidos con infección congénita sintomática por citomegalovirus: Un indicador certero de la gravedad de la afectación del sistema nervioso central

Abstract

Introducción. En los neonatos con infección congénita sintomática por citomegalovirus (CMV) la neuroimagen es la mejor herramienta disponible para predecir la evolución neurológica a largo plazo. Los hallazgos en líquido cefalorraquídeo (LCR) de estos pacientes han sido escasamente estudiados. La Beta2-microglobulina (β2-m) se encuentra elevada en el LCR de los recién nacidos con infecciones del sistema nervioso central (SNC).

Objetivos. (1) Determinar si la concentración de β2-m en LCR está aumentada en los neonatos con infección congénita sintomática por CMV, (2) examinar su correlación con los hallazgos de neuroimagen y (3) evaluar su valor para predecir el neurodesarrollo.

Métodos. Se incluyeron todos los pacientes con infección congénita sintomática por CMV nacidos entre 1993-2009 en el Hospital Universitario La Paz, Madrid. La población control estuvo formada por un grupo de neonatos en los que se determinó la β2-m en LCR como parte de los estudios por sospecha de sepsis, meningitis o encefalitis y que finalmente presentaron cultivos estériles y estado neurológico normal al alta. La β2-m se midió mediante inmunonefelomatría. Los hallazgos de neuroimagen (ecografía, TC y/o RM) se graduaron según una escala semicuantitativa validada (grados 0-3). Todos los pacientes fueron contactados para una evaluación sistemática de su neurodesarrollo a largo plazo, que incluyó: examen neurológico y, si parálisis cerebral, graduación según el GMFCS, evaluación cognitiva mediante las escalas BSID-III, WPPSI-III o WISC-IV, según la edad, y evaluación conductual mediante el ASEBA. Se registraron la presencia de epilepsia, déficit auditivo o visual. Para los pacientes no visitados a largo plazo, se revisaron las historias de Neurología o, si no recibían seguimiento, se realizó una entrevista dirigida a los padres. Las secuelas neurológicas se clasificaron según una graduación semicuantitativa (grados 1-3).

Resultados. Fueron incluidos 26 pacientes con infección congénita sintomática por CMV, 20 de ellos con determinación de β2-m en LCR y todos con neuroimagen neonatal. Tres casos fallecieron, 20 de los supervivientes fueron evaluados según el protocolo de seguimiento y en los otros tres la evaluación se hizo mediante los subrogados. La β2-m se encontró elevada con respecto a los 93 neonatos de la población control (mediana 7,2 mg/L versus 1,6 mg/L, P<0,001). Los neonatos con alteraciones graves en la neuroimagen (grados 2-3) presentaron cifras más elevadas de β2-m en LCR que aquellos con grados 0-1 (P=0,007). Asimismo, el biomarcador se encontró en concentraciones más elevadas entre los niños que ulteriormente presentaron secuelas moderadas o graves, o bien fallecieron (P=0,005). El análisis ROC mostró una aérea bajo la curva (ABC) de 0,84 ± 0,08, y valores de β2-m superiores a 7,9 mg/L predijeron evolución adversa: sensibilidad 69%, especificidad 100%, VPP 100%, VPN 63%. La presencia de alteraciones en la neuroimagen neonatal grados 2-3 predijo el desarrollo de secuelas moderadas, graves o la muerte (P=0,007): ABC 0,80 ± 0,08, sensibilidad 61%, especificidad 100%, VPP 100%, VPN 53%. La combinación de β2-m elevada o neuroimagen grados 2-3 mostró la mayor capacidad predictiva de secuelas significativas o muerte (P<0,001): ABC 0,92 ± 0,06, sensibilidad 84%, especificidad 100%, VPP 100%, VPN 77%.

Conclusiones. La β2-m en LCR es un adecuado biomarcador de la gravedad de la lesión cerebral asociada a la infección congénita sintomática por CMV. Su determinación combinada con las técnicas de neuroimagen maximiza la capacidad pronóstica a expensas de una mayor sensibilidad para predecir evolución adversa, sin detrimento de la especificidad.

SUMMARY OF DOCTORAL THESIS:

“CEREBROSPINAL FLUID BETA2-MICROGLOBULIN (CSF- β2-m) IN NEWBORNS WITH SYMPTOMATIC CONGENITAL CYTOMEGALOVIRUS INFECTION (SCCI): AN ACCURATE INDICATOR OF THE SEVERITY OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM (CNS) INVOLVEMENT”

Ana Alarcón Allen

Introduction. In newborns with SCCI neuroimaging is the best predictor of long-term neurodevelopment. CSF findings have seldom been described. CSF-β2-m is increased in CNS infections.

Aims. (1) To determine whether CSF- β2-m is increased in newborns with SCCI, (2) to examine its correlation with neuroimaging and (3) to evaluate its ability to predict neurodevelopment.

Methods. All patients with SCCI born between 1993-2009 in La Paz University Hospital (Madrid) were included. A group of newborns who underwent CSF-β2-m determination as part of a sepsis/meningitis/meningoencephalitis workup and who finally had sterile cultures and a normal neurologic status comprised the control population. β2-m was measured by immunonephelometry. Neuroimaging was graduated by a validated scoring system (grades 0-3). Follow-up assessment included: neurologic examination and, if cerebral palsy, graduation by GMFCS, cognitive evaluation by BSID-III, WPPSI-III or WISC-IV, and behavioral assessment by ASEBA. Epilepsy, hearing or visual impairment were registered. For patients not contacted, follow-up data were obtained from the Neurology clinical records or from a parental interview. Neurologic disabilities were classified (grades 1-3).

Results. Twenty-six patients were included. Twenty had CSF-β2-m an all cases had neonatal neuroimaging. Three cases died, 20 surviving patients were evaluated according to our follow-up protocol and 3 had surrogate follow-up. β2-m was elevated in patients with SCCI with respect to the control group (median 7,2mg/L versus 1,6mg/L, P<0,001). Infants with severe neuroimaging abnormalities (grades 2-3) showed higher CSF-β2-m levels than those with grades 0-1 (P=0,007). Children who showed moderate-severe sequelae or died had higher β2-m concentrations (P=0,005). ROC analysis showed an area under the curve (AUC) of 0,84±0,08, and concentrations over 7,9mg/L predicted adverse outcome: sensitivity 69%, specificity 100%, PPV 100%, NPV 63%. Neuroimaging abnormalities grade 2-3 predicted moderate-severe disabilities or death (P=0,007): AUC 0,80±0,08, sensitivity 61%, specificity 100%, PPV 100%, NPV 53%. The combination of an elevated β2-m or neuroimaging grades 2-3 showed the highest predictive value for adverse outcome (P<0,001): AUC 0,92±0,06, sensitivity 84%, specificity 100%, PPV 100%, NPV 77%.

Conclusions. CSF-β2-m is an accurate biomarker of cerebral damage associated to SCCI. Its determination in combination with neuroimaging maximizes prognostic ability by increasing sensitivity without reducing specificity.