Aproximación a la fisiopatología de las anomalías neurológicas en la fenilcetonuria y evaluación de nuevas opciones terapéuticas

Abstract

El temblor en la fenilcetonuria es un trastorno del movimiento muy prevalente entre pacientes de diagnóstico precoz y tardío. Se trata de un temblor rápido y muy regular, localizado fundamentalmente en extremidades superiores, cuya amplitud aumenta con el movimiento sobre todo en los pacientes de diagnóstico tardío, en quienes puede causar una discapacidad para las tareas cotidianas. Los datos neurofisiológicos sugieren que el temblor está causado por una disfunción de circuitos neuronales a nivel del sistema nervioso central, pudiendo ser considerado como un indicador de daño cerebral. El temblor en la PKU se asocia a un descenso en las concentraciones plasmáticas de CoQ10 en los pacientes con un adecuado control metabólico, así como a una edad tardía de diagnóstico de la enfermedad. Debido a la asociación descrita entre el déficit de CoQ10 y el aumento del estrés oxidativo en la PKU, nuestros resultados sugieren que el déficit de coenzima Q10 podría actuar induciendo un daño oxidativo a nivel de los circuitos implicados en la fisiopatología del temblor en estos enfermos. Los pacientes fenilcetonúricos en tratamiento dietético presentan alteraciones significativas en el volumen de la sustancia blanca y sustancia gris, cuya aparición está relacionada con la duración y el adecuado cumplimiento del tratamiento dietético. Existe una distribución específica de esta pérdida de volumen a nivel de las áreas motoras corticales, ganglios basales y sustancia blanca periventricular, cuyo significado clínico deberá ser ampliado en futuros trabajos. En cuanto a las nuevas opciones terapéuticas en la PKU, la prueba de sobrecarga combinada con Phe/BH4 es una herramienta muy útil para la selección de los pacientes candidatos a iniciar un tratamiento con BH4. Considerando lo difícil que resulta predecir la respuesta a la BH4 a partir del genotipo, recomendamos realizar la prueba de sobrecarga a todos los pacientes PKU, exceptuando solo aquellos pacientes con mutaciones nulas en ambos alelos. Finalmente, consideramos que el tratamiento con BH4 es seguro y eficaz en un grupo seleccionado de pacientes PKU con fenotipos leves y moderados. La utilización de dosis bajas de BH4 permite liberalizar la dieta y retirar la fórmula especial, garantizando un desarrollo nutricional y cognitivo adecuados sin que se hayan observado efectos indeseados. En conclusión, pese a un adecuado control metabólico, los pacientes fenilcetonúricos en tratamiento dietético presentan signos clínicos de disfunción neurológica así como anomalías estructurales en el parénquima cerebral. En su origen están implicados múltiples factores; en primer lugar relacionados con el inicio, la duración y el adecuado cumplimiento dietético, pero también alteraciones metabólicas secundarias como el déficit de CoQ10 y el aumento del estrés oxidativo. El tratamiento con tetrahidrobiopterina representa una alternativa terapéutica a la dieta restrictiva en Phe en un grupo seleccionado de pacientes con fenotipos leves y moderados, en quienes permite optimizar el control metabólico y garantizar un adecuado desarrollo cognitivo y nutricional.

BRAIN INJURY IN PHENYLKETONURIA: PATHOPHYSIOLOGY AND NOVEL THERAPEUTIC APPROACH”

Tremor is a common sign in phenylketonuric patients under dietary treatment. It is more frequent and severe among late-treated PKU patients. The cause of tremor is unknown, but neurophysiological data suggest that it is more dependen ton abnormalities in central nervous system neural networks than on peripheral circuits involving mechanical oscillations. If such is the case, tremor may be an index of cerebral damage in PKU patients. Tremor is associated with low concentrations of CoQ10 in patients under dietary treatment, potentially leading to increased oxidative stress damage in central neural networks. Treated patients may show significant gray and white matter volume changes related to the duration and strict observation of dietary treatment. Voxel-based maps revealed a significant gray and white matter reduction in motor and premotor cortex, thalamus and periventricular white matter. Further studies are needed to investigate whether the presence of neurologic symptoms may be explained by specific anatomic alterations. Regarding new therapeutic options in PKU, we found that Phe/BH4 loeading should be recommended for al PKU patients before starting BH4 therapy considering the difficulties in predicting a good response on the basis of patients genotype. Finally, our data confirm that BH4 is a safe and effective therapy in a selected group of mild and moderate PKU patients. Low doses of BH4 in monoteraphy allow for withdrawal of the special formula and guarantee a good clinical and nutritional outcome with no adverse side effects in PKU patients.