La HDAC3 regula l’estabilitat de la ciclina A

Abstract

El cicle cel•lular consta d’una sèrie de fases que donen lloc a dues cèl•lules filles genèticament idèntiques. Les diferents fases del cicle cel•lular (G1, S, G2, la mitosi i la citocinesi) són regulades per diferents complexes CDKs/ciclines. Aquests complexes estan formats per una subunitat catalítica, CDK i una subunitat reguladora, la ciclina. Els complexes CDK4-6/ciclina D regulen la transició G1/S, els complexes CDK2/ciclina A-E regulen la fase S i els complexes CDK1/ciclina A-B regulen la fase M. En aquesta tesi s’ha estudiat la regulació d’una d’aquestes ciclines, la ciclina A. Aquesta proteïna realitza funcions durant la fase S i la fase G2/M del cicle cel•lular, com per exemple, la seva implicació en l’inici i progressió de la replicació del DNA, evitar la re-replicació, regular la formació dels centrosomes, la condensació dels cromosomes i el trencament de l’embolcall nuclear. També, però s’han descrit funcions independents de CDKs, com per exemple la regulació de la invasió cel•lular a través de la via de senyalització de RhoA. La inhibició de la ciclina A provoca un retard en la metafase i anafase, causant un retard en la separació de les cromàtides germanes. En canvi, la sobreexpressió de la ciclina A provoca un avançament en la fase S. De la mateixa manera, s’han trobat nivells elevats de la ciclina A en certs tumors de mama, colon, pròstata,… A més, l’obtenció de ratolins knockout de ciclina A causa letalitat embrionària. En resum l’alteració de l’expressió de la ciclina A causa un desajustament durant el cicle cel•lular. Així doncs, els mecanismes que controlen la regulació de la ciclina A són importants pell bon funcionament de la proteïna a cada fase del cicle cel•lular. La ciclina A es degrada durant la prometafase. La causa de la seva degradació és l’acetilació per l’acetilasa P/CAF a quatre residus de lisina, els quals causen la seva ubiquitinització i posterior degradació per la via del proteasoma. El balanç acetilació/deacetilació està controlat per l’acció oposada d’acetilases i deacetilases. L’actual treball ha demostrat que la ciclina A interacciona amb la HDAC3, un proteïna que pertany a la classe I de la família de les HDACs clàssiques. Hem comprovat la interacció directa de la ciclina A i la HDAC3 a través del domini N-terminal de la ciclina A, el qual és important per a la degradació de la ciclina A. A més, aquestes proteïnes interaccionen durant les fases G1/S i G2/M. La sobreexpressió de la HDAC3 causa una disminució de l’acetilació de la ciclina A, així com la deleció de la HDAC3, provoca un increment en el seu estat d’acetilació, i per tant, una disminució de la vida mitra de la ciclina A. Finalment, hem comprovat que la HDAC3, a la vegada, també es degrada durant la mitosi, i estudis inicials en indiquen que possiblement la fosforilació de la HDAC3 regularia la seva estabilitat.