Vías de señalización y potenciales agentes terapéuticos en un modelo in vitro de síndrome alcohólico fetal

Abstract

El alcohol que consumimos (etanol) es un conocido teratógeno. En aquellas mujeres embarazadas es capaz de cruzar la barrera placentaria perturbando el desarrollo del feto. Los desordenes relacionados con el etanol (DRAF), son la tercera causa de retraso mental en el mundo, y entorno al 2% de los nacimientos en el mundo sufren DRAF. En esta tesis se describen dianas moleculares por las cuales la exposición a etanol puede estar alterando el desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC), en procesos celulares como la organización y dinámica del citoesqueleto de actina. En un modelo in vitro de Síndrome Alcohólico Fetal (SAF) hemos observado que el etanol provoca reorganizaciones en el citoesqueleto de actina, a través de alteraciones en la vía de señalización RhoA y en el ciclo de generación de los fosfoinosítidos. Paralelamente, hemos descrito potenciales agentes terapéuticos capaces de mitigar estos efectos nocivos del etanol en las células. Uno es el ácido lisofosfatídico que consigue normalizar la vía RhoA y los niveles de fosfoinosítidos, otorgando a la célula una correcta organización del citoesqueleto de actina. El segundo son agrupaciones de 2 o 3 átomos de plata, que tienen propiedades citoprotectoras sobre cultivos celulares expuestos a etanol, debido a que son capaces de electrooxidar el etanol utilizando el potencial de la membrana celular.

The alcohol that we consume (ethanol) is a well-known teratogen. In pregnant women it is able to cross the placental barrier disrupting fetal development. Fetal alcohol spectrum disorders (FASD), are the third leading cause of mental retardation in the world, and around a 2% of the whole births suffer from FASD. This thesis describes molecular targets by which ethanol exposure may be altering the development of central nervous system (CNS), in cellular processes as the organization and dynamics of the actin cytoskeleton. In an in vitro model of Fetal Alcohol Syndrome (FAS) we have observed that ethanol causes rearrangements in the actin cytoskeleton, through alterations in the RhoA signaling pathway and the generation cycle of the phosphoinositides. In parallel, we have described potential therapeutic agents able to mitigate these adverse effects of ethanol on the cell cultures. One is the lysophosphatidic acid that regularize the RhoA pathway and phosphoinositides levels, giving the cell a proper organization of the actin cytoskeleton. The second are groups of 2 or 3 silver atoms (AgAQCs), which have cytoprotective properties in cell cultures exposed to ethanol, because they are capable of using the cellular electrical potential to electrocatalyze ethanol oxidation.