Nuevas aproximaciones a la síntesis de porficenos 2,7,12,17-sustituidos

Abstract

S’estudien dues estratègies sintètiques per obtenir porficensfuncionalitzats per a l'aplicació a la teràpia fotodinàmica. La introducció de substituents en el macrocicle de porficè ha de permetre modular les propietats físico-químiques i potencialment el seu efecte terapèutic en teràpia fotodinàmica. Així, es preparen dues famílies de compostos: porficens 2,7,12,17-tetrasubstituïts i porficens 9-substituïts. Així, es desenvolupa una nova ruta sintètica orientada cap a la introducció de la diversitat estructural per a obtenir porficens La primera estratègia està orientada cap a la introducció de diversitat estructural a les posicions 2, 7, 12 i 17 dels porficens. Aquesta estratègia es basa en la preparació d'un intermedi comú, el 2,7-dibromo-4H,5H-bis(trimetilsililetoximetil)tieno[3,2-b:4,5-b'] dipirrol-3,6-dicarboxilat de dietil, des del que es pot introduir una varietat de restes en el porficè utilitzant reaccions catalitzades per pal•ladi com la reacció de Suzuki. Aquesta metodologia fa innecessari el desenvolupament d'una síntesi de novo per a cada substituent. L'aplicació d'aquesta metodologia ha permès sintetitzar tres arilporficens nous: el tetra(p-metoxifenil)porficè, tetra(m-isopropoxifenil)porficè i el tetra(m-hidroxifenil)porficè. Respecte la segona família de compostos, s’estudia la N- i O-derivatització en posició 9 del 2,7,12,17-tetrafenilporficè (TPPo). Així, es sintetitzen el 9-nitro-2,7,12,17-tetrafenilporficè i el 9-amino-2,7,12,17-tetrafenilporficè que es prepara per reducció del primer. També s’obté el 9-acetoxi-2,7,12,17-tetrafenilporficè a partir del TPPo. Finalment, s’estudien les principals propietats fotofísiques dels derivats porficènics per tal de determinar la seva aplicabilitat en la teràpia fotodinàmica. Aquest treball ha donat lloc a diverses publicacions que s'inclouen com a annex.

Se estudian dos estrategias sintéticas para la obtención de porficenosfuncionalizados para su aplicación en terapia fotodinámica. La introducción de sustituyentes en el macrociclo del porficeno ha de contribuir a modular las propiedades fisicoquímicas y potencialmente su efecto terapéutico en terapia fotodinámica. Así, se preparan dos familias de compuestos: porficenos 2,7,12,17 tetrasustituidos y porficenos 9-sustituidos. En primer lugar se desarrolla una nueva ruta sintética orientada hacia la introducción de diversidad estructural para la obtención de porficenosfuncionalizados en las posiciones 2, 7, 12 y 17. Esta estrategia está basada en la preparación de un intermedio común, el 2,7-dibromo-4H,5H-bis(trimetilsililetoximetil)tieno[3,2-b:4,5-b’]dipirrol-3,6-dicarboxilato de dietilo, a partir del cual es posible introducir una gran variedad de restos funcionalizados en el porficeno utilizando reacciones catalizadas por paladio como la reacción de Suzuki. Esta metodología evita desarrollar una síntesis de novo para cada sustituyente. Aplicando esta metodología se han sintetizado tres nuevos arilporficenos: tetra-(p-metoxifenil)porficeno, tetra(m-isopropoxifenil)porficeno. y tetra(m-hidroxifenil)porficeno. Respecto la segunda familia de compuestos, se estudia la N- y la O- derivatización en la posición 9 del 2, 7 12, 17-tetrafenilporficeno (TPPo). Se sintetiza 9-nitro-2,7,12,17-tetrafenilporficeno y el 9-amino-2,7,12,17-tetrafenilporficeno que se prepara por reducción del primero. Asimismo se sintetiza el 9-acetoxi-2,7,12,17-tetrafeni-porficeno a partir de 2,7,12,17-tetrafenilporficeno (TPPo). Finalmente, se caracterizan las principales propiedades fotofísicas de dichos derivados porficénicos con el fin de determinar su aplicabilidad en la terapia fotodinámica. Este trabajo ha dado lugar a varias publicaciones que se incluyen como anexo.

Two synthetic strategies to prepare functionalized porphycenes for their application in photodynamic therapy has been envisioned. The introduction of substituents on the macrocycle of the porphycene should modulate the physicochemical properties and potentially its therapeutic effect in photodynamic therapy. According to these two strategies two families of compounds have been prepared: 2,7,12,17-tetrasubstituted porphycenes and 9-substituted porphycenes. The first strategy is based on the preparation of a common intermediate, the diethyl 2,7-dibromo-4H,5H-bis(trimethylsilyletoximethyl)thieno[3,2-b:4,5-b']dipyrrole-3,6-dicarboxylate. A variety of substituents were introduced in the porphycene using palladium catalyzed reactions such as the Suzuki reaction. This methodology avoids developing a de novo synthesis for each substituent. This new synthetic route gives access to three new arylporhycenes: tetra(p-methoxyphenyl)porphycene, tetra(m-isoproxyphenyl)porphycene and tetra(m-hydroxyphenyl)porphycene. The second family of compounds studied is characterized by the N - and O – functionalization of position 9 of the 2,7,12,17-tetraphenylporphycene (TPPo). Thus, 9-nitro-2,7,12,17-tetraphenylporphycene was obtained and reduced to 9-amino-2,7,12,17-tetraphenylporphycene. The 9-acetoxy-2,7,12,17-tetraphenylporphycene was also obtained from 2,7,12,17-tetraphenylporphycene (TPPo). Finally, the more relevant photophysical properties of these new porphycenes were characterized in order to determine its applicability in the photodynamic therapy. This work has resulted in several publications that are included as an annex.