Análisis bioinformático de los reguladores epigenéticos

Abstract

En la siguiente tesis se presentan tres estudios centrados en diferentes aspectos estructurales y funcionales de los dominios efectores presentes en los reguladores epigenéticos y sus consecuencias para la interpretación biológica de las modificaciones de las histonas:

(i) Propiedades estructurales y patrón de distribución de los dominios de interacción con la cromatina;

(ii) La modulación funcional mediante variaciones locales en el centro activo y en la transición desorden-orden experimentada por la cola de las histonas tras su unión a los dominios efectores; y

(iii) Los patrones de splicing alternativo de los reguladores epigenéticos y su posible impacto funcional

De la caracterización funcional y estructural de los dominios de interacción presentes en las enzimas modificadoras/remodelantes de la cromatina, podemos extraer que existen diferentes factores que afectan la especificidad de dichos dominios hacia una determinada modificación de la histona. Como por ejemplo, la distribución desigual de los dominios de interacción entre las diferentes familias de reguladores epigenéticos, las variabilidades estructural y química globales, y la transición desorden-orden experimentada por la cola de la histona en su unión a los dominios de interacción.

Además, la caracterización estructural de los dominios de interacción sugiere diferentes clases en función de características estructurales comunes: flat-groove, narrow-groove y cavity-insertion.

En relación a la variabilidad funcional introducida por los eventos de splicing alternativo en las diferentes familias de reguladores epigenéticos estudiadas, podemos extraer que los eventos de splicing tienen una ocurrencia considerable y los cambios introducidos pueden ordenarse en tres categorías: (a) reducciones drásticas de tamaño, (b) cambios en los dominios catalíticos y (c) cambios en los dominios de interacción; a cada una de ellas le corresponde una interpretación funcional que sugiere un efecto regulador importante por parte del splicing alternativo.

This thesis consists of three studies focused in different structural and functional aspects about the effector modules of the epigenetic regulators and its consequences for the biologic interpretation of histone modifications.

(i) Structural properties and distribution pattern of the interaction domains among chromatin-modifying enzymes;

(ii) Functional modulation through local variation of the binding site and in the transition disorder-order of the histone tail upon binding with effector modules; and

(iii) The alternative splicing patterns of the epigenetic regulators and its functional impact.

According the functional and structural characterization of the interaction domains of chromatin-modifying/remodeling enzymes, we identified some substrate specificity determinants towards different histone modifications. For instance, unequal distribution of the interaction domains among different families of epigenetic regulators, global structural and chemical variability of the effector modules, and the disorder-order transition of the histone tails.

Additionally, structural characterization of the effector modules that recognize histone modifications suggests a classification according common structural features: flat-groove, narrow-groove y cavity-insertion.

According the functional variability introduced by alternative splicing, we observe that splicing events have a high ocurrence in the epigenetic regulators and the changes introduced can be classified according to the functional role of the domain: (a) drastic sequence changes, (b) changes in the catalytic domains and (c) changes in the interaction domains. Our results show that alternative splicing is likely to have a substantial impact on the epigenetic regulation of large sets of genes, by regulating the function of chromatin-modifying enzymes.