Bases genètiques de la febre mediterrània familiar a la població espanyola, dinàmica genòmica i història natural de les mutacions al locus

Abstract

La febre mediterrània familiar (FMF) afecta unes 10.000 i 100.000 persones d'origen principalment àrab, armeni, turc i jueu i és caracteritza per la recurrència d'episodis autolimitats de febre i inflamació de seroses, sense una causa infecciosa aparent. A la població espanyola, els pacients de FMF descrits són casos aïllats i el recull més extens és el de pacients xuetes de Mallorca. La recent clonació del gen <i>MEFV</i>, al 1997, va constituir un punt d'inflexió en l'estudi de la FMF en els més diversos aspectes de la malaltia i va crear grans expectatives en els camps del diagnòstic, terapèutic i preventiu. A més, l'estudi en poblacions no ancestrals era un camp totalment inexplorat, començant pel fet que es considerava que la FMF no les afectava.<br/>La hipòtesi de treball d'aquesta tesi s'ha basat en què l'estudi de les mutacions del <i>MEFV</i> en els pacients de FMF espanyols, així com la detecció de la possible intervenció de factors modificadors de la malaltia, permetria establir la relació causal de les mutacions al gen <i>MEFV</i> i la FMF i establir-ne les bases genètiques. A més, l'estudi de la dinàmica genòmica del locus <i>MEFV</i> permetria estudiar la història natural de les mutacions més freqüents a la vessant occidental de la Mediterrània.<br/>Les conclusions de l'estudi són, en quant a les bases genètiques de la FMF a la població espanyola, que només el 53% dels pacients de FMF espanyols tenen una o dues mutacions en el gen <i>MEFV</i>, essent l'espectre de mutacions força heterogeni, mentre que el 47% dels pacients espanyols diagnosticats clínicament de FMF no presenta cap mutació al <i>MEFV</i> ni en cap dels gens coneguts responsables d'altres SHFP. Existeix una alta freqüència de pacients heterocigots qüestiona el patró d'herència de la FMF i suggereix l'existència d'almenys un altre locus implicat en la malaltia. D'altra banda, els pacients espanyols diagnosticats clínicament de FMF probable sense mutacions al gen <i>MEFV</i>podrien manifestar un fenotip de FMF inusual o bé una nova síndrome de febre periòdica, altrament anomenada, FMF-like.<br/>Els pacients de FMF a la població espanyola no pertanyen a cap ètnia relacionada amb les de les poblacions anomenades ancestrals, per la qual cosa l'origen ètnic no s'hauria de considerar un criteri d'exclusió en el diagnòstic clínic de FMF a la població espanyola. Clínicament, els pacients espanyols diagnosticats de FMF constitueixen un grup heterogeni: un subgrup manifesta la simptomatologia clínica típica de la malaltia, on ni l'amiloïdosi ni l'ELE ni l'historial familiar són manifestacions clíniques freqüents, mentre que l'altre subgrup manifesta episodis lleugerament més llargs i amb una major freqüència de limfadenopaties i mialgia. Es conclou que és necessari afegir l'anàlisi de la totalitat dels exons del <i>MEFV</i> en el diagnòstic de la FMF a la població espanyola.<br/>A la població general espanyola s'observa una diversitat d'haplotips del <i>MEFV</i> força limitada causada per l'alt LD dels subhaplotips de cada bloc. L'equilibri de lligament entre els haplotips majoritaris del gen <i>MEFV</i> i l'alt LD de cada subhaplotip suggereix l'existència d'un punt calent de recombinació a l'intró 2, que constituiria un mecanisme plausible de generació dels haplotips majoritaris. Es proposa, per primera vegada, una nomenclatura sistematitzada dels haplotips de SNPs intragènics al gen <i>MEFV</i>, basada en criteris genètics i independentment del grup ètnic on s'han estat descrits. A més, es descriuen Tag-SNPs, per tal d'optimitzar la recerca de futurs estudis.<br/>L'estudi dels haplotips associats a mutacions al <i>MEFV</i> en pacients de FMF revela la proximitat genètica de la població espanyola amb altres poblacions no ancestrals com la italiana o la francesa i una clara distància amb les poblacions ancestrals i estaria d'acord amb l'origen jueu sefardita dels xuetes.