Efecto de la hiperactividad de la CDK4 en la fisiología del islote pancreático y en el desarrollo de la diabetes autoinmune

Abstract

Ante el hallazgo de Rane et.al (1999) que la Cdk4 es esencial para la proliferación post-natal de la célula beta y de que su hiperactividad (modelo Cdk4R24C) causa hiperplasia de las células beta, las hipótesis de trabajo planteadas fueron: <br/><br/>1. A pesar del efecto de la molécula Cdk4 en la proliferación de la célula beta, la hiperactividad de la Cdk4 no debe alterar la fisiología del islote.<br/><br/>2. La molécula Cdk4 puede estar implicada en la proliferación de las células beta de los islotes pancreáticos humanos, del mismo modo que ocurre en los ratones. Si éste es el caso, la Cdk4 constituiría una diana terapéutica potencial en el proceso de regeneración de la masa beta-celular, para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1.<br/><br/>3. La hiperplasia beta celular provocada por la molécula Cdk4R24C induce tolerancia inmunológica hacia los autoantígenos pancreáticos de la DMT1 en la cepa NOD, y al mismo tiempo, provee al organismo de una fuente de regeneración de la masa beta-celular ya destruida a partir de las células beta aún existentes. De esta forma, la hiperplasia de la masa beta-celular inhibe el proceso autoinmune y repara el daño ocasionado por el mismo.<br/><br/>Los resultados obtenidos se resumen a continuación:<br/><br/>1. La hiperplasia de la célula beta pancreática no provoca cambios ni en la glicemia ni en la insulinemia de los ratones Cdk4R24C CD1/129Sv. <br/><br/>2. La mutación Cdk4R24C en un background CD1/129Sv no provoca cambios fisiológicos destacables (biosíntesis y conversión de proinsulina a insulina y oxidación/utilización de glucosa) en la célula beta, a pesar de la hiperplasia pancreática que provoca. <br/><br/>3. Los ratones Cdk4R24C CD1/129 tienen un retorno más rápido a los niveles basales de glicemia después de un estímulo intraperitoneal de glucosa, debido a una mayor secreción de insulina. <br/><br/>4. Los islotes humanos infectados con vectores lentivirales portadores de la mutación Cdk4R24C tienen una mayor proliferación, y esta proliferación es debida al aumento de proliferación de la célula beta.<br/><br/>5. La mutación Cdk4R24C en un fondo genético de susceptibilidad a padecer DMT1 (NOD), provoca una aceleración de la diabetes tanto en los machos como en las hembras Cdk4R24C NOD y un aumento de incidencia de la enfermedad en los machos.<br/><br/>6. La aceleración y aumento de la incidencia en machos es debida a la mayor proliferación de los linfocitos procedentes de nódulos linfáticos frente al péptido de insulina B12-25, una mayor activación de los esplenocitos, un aumento de la proliferación basal de los esplenocitos y una disminución de la susceptibilidad a la apoptosis.<br/><br/>7. La aceleración de la diabetes en hembras es debida a una proliferación superior de los esplenocitos frente al péptido GAD p65, unos niveles superior de CD3 en su superficie, un número superior de células CD4 activadas y un aumento de los niveles de la proteína GFAP en el páncreas de las hembras Cdk4R24C/R24C. <br/><br/>8. En el modelo Cdk4R24C NOD/SCID, con ausencia de linfocitos T y B, la mutación R24C disminuye la incidencia acumulativa de diabetes por transferencia adoptiva de linfocitos de animales pre-diabéticos WT, pero no retrasa su aparición.<br/><br/>Ante estos resultados podemos concluir que:<br/><br/>1. La expresión de la Cdk4R24C en un background CD1/129Sv no provoca cambios fisiológicos destacables en los islotes pancreáticos. <br/><br/>2. La forma mutada de la proteína Cdk4 (Cdk4R24C) induce una proliferación de la célula beta humana dependiente de glucosa. <br/><br/>3. La expresión ubicua de la Cdk4R24C en un fondo genético NOD, predispuesto genéticamente a padecer DMT1, exacerba el fenotipo diabético. Dicha exacerbación es debida a la hiperactividad del repertorio inmunológico ocasionada por la presencia de la mutación R24C.<br/><br/>4. La expresión de la Cdk4R24C en la célula beta, con ausencia de linfocitos T y B mutados, protege del ataque autoinmune por transferencia de linfocitos WT.