Anàlisi dels mecanismes moleculars implicats en el desenvolupament i progressió dels limfomes de cèl·lula B petita

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica
dc.contributor.author
Fernàndez Pascual, Verònica
dc.date.accessioned
2011-04-12T13:21:13Z
dc.date.available
2008-02-14
dc.date.issued
2008-01-30
dc.date.submitted
2008-02-14
dc.identifier.isbn
9788469124987
dc.identifier.uri
http://www.tdx.cat/TDX-0214108-123330
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/892
dc.description.abstract
INTRODUCCIÓ: <br/><br/>Les neoplàsies limfoides agrupen un conjunt de malalties que, tot i compartir certes característiques comunes, presenten una gran heterogeneïtat en la seva biologia i manifestacions clíniques. En la present tesi s´han estudiat els mecanismes moleculars implicats en el desenvolupament i progressió de diferents entitats que s´inclouen dins del grup dels Limfomes No-Hodgkin de cèl·lula B (NHL, de l´anglès <I>Non-Hodgkin Lymphoma</I>), especialment el limfoma de cèl·lules del mantell (MCL, de l´anglès <I>Mantle Cell Lymphoma</I>) i la leucèmia limfàtica crònica (CLL, de l´anglès <I>Chronic Lymphocytic Leukemia</I>), els quals són limfomes de cèl·lula B petita. <br/><br/>MATERIAL I MÈTODES: <br/><br/>En aquest treball s´han emprat una gran diversitat de tècniques experimentals, de les que destaquen la hibridació genòmica comparada (CGH, de l´anglès <I>Comparative Genomic Hybridization</I>) per estudiar les alteracions cromosòmiques dels tumors, la reacció en cadena de la polimerasa (PCR, de l´anglès <I>Polymerase Chain Reaction</I>) i la cromatografia líquida desnaturalitzant (DHPLC, de l´anglès <I>Denaturing High Perfomance Liquid Chromatography</I>) per determinar l´adquisició d´alteracions en el material genètic a nivell de DNA; així com la PCR quantitativa a temps real (qPCR) i la realització de microarrays d´oligonucleòtids d´alta densitat per analitzar l´expressió gènica a nivell de mRNA.<br/><br/>RESULTATS I CONCLUSIONS: <br/><br/>L´estudi de gens implicats en la proliferació de MCL ha permès la construcció d´un model predictor de la supervivència dels pacients basat en l´expressió dels cinc gens <I>RAN, MYC, TNFRSF10B, POLE2</I> i <I>SLC29A2.</I> Aquest model es pot aplicar tant en material congelat com en teixits biològics fixats amb formol i inclosos en parafina (FFPE, de l´anglès Formalin-Fixed and Paraffin-Embedded tissue), podent ésser útil en la presa de decisions terapèutiques1. També s´ha estudiat el gen MDM2, implicat en les vies de resposta al dany del DNA. S´ha observat que, a part de les alteracions del gen p53, l´augment de l´expressió gènica de MDM2 es correlaciona directament amb una disminució de la supervivència en MCL. En alguns casos aquest augment de l´expressió pot donar-se per guany del locus genòmic del gen, mentre que la presència del SNP309 al seu promotor no es relaciona amb els canvis d´expressió (2).<br/><br/>La desregulació dels mecanismes implicats en la mort cel·lular programada o apoptosi també juga un paper clau en els processos de tumorogènesi. S´ha observat que els receptors de mort TNFRSF10A i TNFRSF10B es troben poc mutats en neoplàsies limfoides, indicant que la seva alteració no és rellevant per explicar la resistència a l´apoptosi observada en aquests tipus de limfomes. Tot i això, la presència del polimorfisme A1322G al domini de mort de TNFRSF10A s´associa amb un augment de risc a patir MCL i CLL; mentre que la presència del polimorfisme C626G al domini d´unió a lligand de TNFRSF10A sembla jugar un paper protector en MCL; suggerint un possible paper de dits polimorfismes en la resistència a la mort mediada per TRAIL (3).<br/><br/>Finalment, l´estudi global de les alteracions que participen en els fenòmens de progressió clínica primerenca de la CLL ha permès determinar la modulació de l´expressió d´un petit grup de gens (58) que participen en diferents vies cel·lulars. Destaca un subconjunt de gens que actuen en la inhibició de l´adhesió i motilitats cel·lulars, els quals presenten una disminució de la seva expressió. També s´ha observat que la progressió clínica de les CLL s´associa, en alguns casos, amb la inactivació de certs gens supressors de tumors. Per altra banda, l´evolució primerenca d´aquest tips de leucèmia sembla implicar poca inestabilitat cromosòmica (4).<br/><br/><br/>ARTICLES GENERATS PER LA PRESENT TESI:<br/><br/>(1). Hartmann E, Fernandez V, Moreno V, Valls J, Hernandez L, Bosch F, Müller-Hermelink HK, Ott G, Rosenwald A, Campo E. <i>A five-gene model to predict survival in mantle cell lymphoma and its application to formalin-fixed paraffin-embedded tissue.</i> J Clin Oncol, under revision (Journal impact factor 2006: 13.598).<br/><br/>(2). Hartmann E, Fernandez V, Stoecklein H, Hernández L, Campo E, Rosenwald A. <i>Increased MDM2 expression is associated with inferior survival in mantle cell lymphoma, but not related to the MDM2 SNP309</i>, Haematologica, 92:574-575 (Journal impact factor 2006: 5.032).<br/><br/>(3). Fernandez V, Jares P, Bea S, Salaverria I, Guino E, de Sanjose S, Colomer D, Ott G, Montserrat E, Campo E. <i>Frequent polymorphic changes but not mutations of TRAIL receptors DR4 and DR5 in mantle cell lymphoma and other B-cell lymphoid neoplasms</i>. Haematologica. 2004 Nov;89(11):1322-31 (Journal impact factor 2006: 5.032).<br/><br/>(4). Fernandez V, Jares P, Salaverria I, Giné E, Beà S, Aymerich M, Colomer D, Villamor N, Bosch F, Montserrat E, Campo E. <i>Gene expression profile and genomic changes in disease progression of early-stage chronic lymphocytic leukemia.</i> Haematologica, accepted (Journal impact factor 2006: 5.032).
cat
dc.description.abstract
<i>"ANALYSIS OF THE MOLECULAR MECHANISMS IMPLIED IN THE DEVELOPMENT AND PROGRESSION OF SMALL B CELL LYMPHOMAS" <br/><br/>INTRODUCTION:<br/><br/>Different molecular mechanisms implied in the development and progression of distinct subtypes of small B cell lymphomas that belong to Non-Hodgkin´s Lymphomas (NHL) have been studied in the present work, specially focusing on Mantle Cell Lymphoma (MCL) and Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).<br/><br/>MATERIALS AND METHODS:<br/><br/>Comparative genomic hybridization (CGH) has been aplied to study the chromosomal alterations of the tumors. Polymerase chain reaction (PCR) and denaturing high performance liquid chromatography (DHPLC) techniques have been performed to detect nucleotide alterations in certain genes; whereas real time quantitative PCR (qPCR) and high density oligonucleotide microarrays have been used to analyse gene expression.<br/><br/>RESULTS AND DISCUSSION:<br/><br/>The gene expression model composed of the five genes RAN, MYC, TNFRSF10B, POLE2 and SLC29A2 allows the survival prediction of MCL patients with widely disparate clinical outcome and is superior to the immunohistochemical marker Ki-67. The predictor is applicable to fresh frozen and formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor samples. On the other side, the study of the MDM2 gene has shown that increased gene expression correlates with inferior survival in MCL. MDM2 overexpression is associated with copy number gains of the MDM2 locus in single tumors, but not with the recently reported MDM2 promoter SNP309.<br/><br/>The study of the death receptors TNFRSF10A and TNFRSF10B has shown that mutations in these genes are uncommon in lymphoid neoplasms, but the presence of certain TNFRSF10A polymorphisms (A1322G in the death domain and C626G in the extracellular binding domain) can contribute to the pathogenesis of these malignancies. <br/><br/>The study of early clinical progression in CLL has allowed the identification of a significant modulation of the gene expression of 58 genes, with a particular downregulation of genes that are inhibitors of cell adhesion and motility. On the other side, our results indicate that clinical progression of early stage CLL is associated with karyotype evolution and inactivation of certain tumor suppressor genes. </i>
eng
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
cat
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
<i>Non-Hodgkin Lymphoma</i>(NHL)
dc.subject
Neoplàsies limfoides
dc.subject
Oncologia
dc.subject
Hibridació Genòmica Comparada (CGH)
dc.subject.other
Ciències de la Salut
dc.title
Anàlisi dels mecanismes moleculars implicats en el desenvolupament i progressió dels limfomes de cèl·lula B petita
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
616
cat
dc.contributor.authoremail
nicafernandez@gmail.com
dc.contributor.director
Campo Güerri, Elias
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
cat
dc.identifier.dl
B.22892-2008


Documents

00.VFP_PREVI.pdf

179.2Kb PDF

01.VFP_INTRODUCCIO.pdf

627.7Kb PDF

02.VFP_OBJECTIUS.pdf

53.83Kb PDF

03.VFP_MATERIAL_I_METODES.pdf

487.1Kb PDF

04.VFP_RESULTATS.pdf

1.738Mb PDF

05.VFP_DISCUSSIO.pdf

110.9Kb PDF

06.VFP_CONCLUSIONS.pdf

50.20Kb PDF

07.VFP_BIBLIOGRAFIA.pdf

140.7Kb PDF

08.VFP_APENDIX.pdf

315.6Kb PDF

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)