Hidroaciliación inter e intramolecular. Estudio del sistema catalítico i aplicaciones sintéticas

Abstract

La reacción de hidroacilación permite sintetizar cetonas a partir de un aldehído y de una olefina a través de la participación de un complejo organometálico con un metal de transición, el cual promueve la activación selectiva del enlace carbono-hidrógeno (C-H) del aldehído, favorece la coordinación del doble enlace y permite la posterior formación de un nuevo enlace carbono-carbono (C-C). La funcionalización del sustrato activado constituye un área de investigación intensiva explorada principalmente con complejos organometálicos de rodio.<br/>La reacción de hidroacilación, ya sea en su versión intramolecular o intermolecular se puede aplicar de forma estequiométrica ó catalítica y también ha sido utilizada en síntesis asimétrica. La hidroacilación catalítica intramolecular de 4-pentenal y otros sustratos análogos para formar ciclopentanona se ha estudiado ampliamente, mientras que la hidroacilación catalítica intermolecular se ha investigado menos.<br/>Para evitar el proceso de descarbonilación del aldehído que constituye la principal problemática de esta reacción se han desarrollado diversas metodologías, las cuales tienen como objetivo saturar la esfera de coordinación del metal para estabilizar el complejo catalítico y favorecer el rendimiento de la reacción.<br/>La presente tesis doctoral se elabora a partir de la revisión bibliográfica que corresponde al CAPÍTULO I y los objetivos generales planteados en el CAPÍTULO II, los cuales se desarrollan a lo largo de cuatro ejes centrales de investigación, cuyos resultados se discuten en los CAPÍTULOS III, IV, V y VI.<br/>El CAPÍTULO III expone los resultados obtenidos para la reacción de hidroacilación catalítica intermolecular con un auxiliar de ciclometalación y sistemas catalíticos neutros, a partir de la optimización de un método nuevo que promueve la economía atómica en esta reacción, el cual disminuye el número de reactivos e intermedios y permite reciclar uno de los co-catalizadores, la Montmorillonita K-10 (MK-10).<br/>En el CAPÍTULO IV se presenta un estudio sistemático sobre la utilización de sistemas catalíticos catiónicos en la reacción global de hidroacilación catalítica intermolecular y en la reacción particular de hidroiminoacilación catalítica intermolecular. Se demuestra la influencia del ión cloruro en el aumento de los porcentajes de conversión de la reacción y se realizan algunos aportes sobre el estudio del mecanismo.<br/>En el CAPÍTULO V se muestran los resultados obtenidos sobre una nueva propuesta para orientar la regioselectividad y estereoselectividad en la hidroacilación catalítica de alquinos con el aumento del ángulo cónico del ligando fosfina en el sistema catalítico neutro y se explora la influencia de la Montmorillonita K-10 (MK-10) en dicha reacción.<br/>En el CAPÍTULO VI se lleva a cabo por primera vez la aplicación de la reacción de hidroacilación catalítica intramolecular en la síntesis de carbociclos de cinco miembros, en este caso, ciclopentanonas enantiopuras, utilizando como sustratos de partida pentofuranósidos que han sido previamente modificados hasta convertirlos en sustratos análogos del 4-pentenal.<br/>El CAPÍTULO VII resume las principales aportaciones y conclusiones obtenidas, acerca del estudio sistemático realizado sobre la reacción catalítica de hidroacilación, en sus versiones intermolecular e intramolecular.<br/>El CAPÍTULO VIII recopila la Parte Experimental, la cual incluye la síntesis y la caracterización de compuestos, así como, los métodos, las técnicas analíticas y los ensayos generales utilizados para desarrollar y sustentar con la debida rigurosidad científica el presente trabajo de investigación doctoral.

The Hydroacylation reaction is a rhodium-catalyzed reaction that allows to obtain ketones from the reaction of aldehydes and alkenes. The intramolecular version in order to obtain cyclopentanones has been widely studied in order to determine the mechanism and also with synthetic purposes. Cycles of 5, 6, 7 and 8 rings have been prepared using this reaction. This reaction has been made enantioselective by using chiral diphosphine ligands such as BINAP or duphos. <br/>The intermolecular hydroacylation reaction has been less studied because the importance of the competitive decarbonylation of the aldehyde, that avoids the hydroacylation reaction to proceed. Most studies have been oriented to avoid this competitive reaction, and the most successful methodology involves the formation of a quelating aldimine by reaction of the aldehyde with 3-metil-2-picoline.<br/>In this PhD work in 8 different chapters. The first one contains a review of the more relevant work in hydroacylation intra- and intermolecular. The second one describes the main objectives of the work in the context of recent bibliography. <br/>Chapters 3 and 4 study the use of Montmorillonite MK-10 in the hydroacylation intermolecular with two different purposes, to be the acid catalysts for the imine formation and ketimine hydrolysis and to the support in order to recover the catalysts. The behaviour as acid catalyst is studied in Chapter 3 concluding that MK-10 is and efficient acid catalysts that allows to replace the common organic acids in this reaction simplifying the reaction mixture. In order to support the rhodium catalyst in MK-10 is necessary to use cationic complexes. Then in the Chapter 4 is reported the synthesis of cationic rhodium complexes containing different mono and diphosphines. When these complexes were used as catalysts in the hydroacylation of 1-octene with benzaldehyde in the yields were much lower. Yields increased when chloride anion was added as BnMe3NCl. In order to know which was the role of the chloride, we performed a mechanistic studied. Studies by NMR a low temperature showed that the in the absence of the ion chloride the oxidative addition was very slow, and was very fast when the chloride ion was added. Kinetic isotopic studies and substituent effects in the reaction rate confirmed that the reductive elimination was the rate determining step when chlorine was present. We performed DFT theoretical calculations which showed that the aldimine form a four member quelate with the cationic complex avoiding the system to give the oxidative addition. This quelate is opened in the presence of chloride. That has allowed us to suggest a modification of the catalytic cycle when cationic complexes are used. <br/>In the Chapter 5 we studied the effect of bulky ligands in the control of the regioselectivity in the hydroacylation of alkynes. We observed that the starting hypothesis was correct since we observed that when bulky ligand were used an increasing percentage of product derived of introduction of acyl group in the C-1 of the alkene was observed, the product resulting of the introduction of acyl in the C-2 being the normal one with ligands with small cone angle. Unfortunately when bulky ligands were used the conversion drops dramatically.<br/>Chapter 6 reports the stereoselective synthesis of enantiomerically pure 3-hydroxy- and 2,3-dihydroxy-ciclopentanones by intramolecular cyclization of chiral 3-hydroxy-4-pentenal and 2,3-dihydroxy-4-pentenal derivatives. These substrates were obtained from 2-deoxy-ribose and ribose, respectively. The cyclization of 2,3-dihydroxy-4-pentenal derivatives required high percentage of catalysts, according to the reported for aldehydes at position 2. <br/>Chapter 7 contains the main conclusion of the work and Chapter 8 describes the experimental part of the work, including main experimental techniques used, protocols of catalysis and synthesis of compounds and data for their characterization.